（四）四环素类抗生素

四环素是一类较早应用于临床的常用抗生素，可分为于然产品和半合成品两类：天然产品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素已淘汰，而去甲金霉素我国不生产，故主要为土霉素和四环素；半合成品中有甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺环素等。本类抗生素的基本结构、抗菌作用、药动学及临床应用特点相似。 1．不良反应 （1）消化系统：胃肠道反应最为常见，在给药最初几天可出现恶心、呕吐、上腹不适、胃肠充气、厌食腹泻等症状。以金霉素反应最为明显，土霉素次之，四环素最轻。其反应发生率与剂量有关：每日剂量为1g时，症状一般不严重；当剂量增至每日2g时，反应发生率可高达30%。 （2）二重感染：可抑制正常分布于体内的某些部位（如口腔、上呼吸道、肠道等处）的敏感细菌，使正常菌群维持平衡的共生状态到破坏，一些耐药菌和真菌得以大量繁殖，造成二重感染，发生率为2%~3%。大剂量静滴，因药物可随胆汁排入肠道，亦可引起二重感染，一般多见于老、幼、体质衰弱、抵抗力低的患者。特别在合并应用肾上腺皮质激素等药时更易发生，应予注意。 （3）对骨、牙生长的影响：能与新形成的钙质结合，引起牙釉质发育不全、着色，并易形成龋齿，其损害程度可因药物、剂量和年龄等而异。其中土霉素和强力霉素的毒性远小于去甲金霉素和四环素。怀孕5个月以上或哺乳妇女、以及小于7~8岁的小儿，应避免应用本类抗生素。 （4）对肝脏的毒性：大剂量长期口服或静脉内给药（每日超过2g）可引起肝脏损害，肝内有广泛性空泡性脂肪浸润。妊娠妇女及儿童，如本类抗生素使用过量可产生脂肪肝，其中以金霉素多见，土霉素及四环素次之。孕妇伴有肾功能不良者尤易发生，有时可致死。成人静脉给药每日不应超过1g，禁用于肾衰患者或孕妇。 （5）过敏反应：偶可引起药物和皮疹等。常见者有荨麻疹、多形性红斑、湿疹样红斑等，有时也可见血管神经性水肿、丘疱疹、固定性红斑及轻症剥脱性皮炎等反应。 （6）其他： 1）局部刺激性强，肌肉注射时疼痛，静注可引起静脉炎和血栓形成。金霉素盐酸刺激性最强，土霉素次之，四环素最轻。 2）肾功能中全患者如连续给药，半衰期可显著延长，蓄积体内可引起氮质血症、血磷过高、酸中毒、体重减轻、食欲不振、恶心、呕吐、尿氮和钠排出增多等不良后果。 3）婴儿应用本类抗生素可出现前囟隆起及视乳头水肿。成人可出现头痛、恶心、呕吐、眩晕、视力模糊、复视等颅内压增高症状，停药后可恢复。四环素易透过胎盘，动物实验有致畸作用，值得注意。 4）四环素过期变质后，可以形成一种抗菌作用弱，毒性大的差向四环素，故应禁用。 5）本类抗生素治疗急性布氏杆菌病时可能发生赫氏样反应，症状有寒战、发热、虚脱等，此与病原菌被杀后释放出大量内毒性有关。 2．相互作用 （1）与硫酸亚铁合用可影响吸收，降低疗效。 （2）与甲氧氟烷合用加强本类抗生素毒性，导致肾衰，严重者可死亡。 （3）静脉滴注可降低血浆凝血酶原活性，故宜减少抗凝剂的用量。与潘生丁合用，可增加出血倾向。 （4）与降糖灵（DBI）合用，可产生酸中毒。 （5）与糖皮质激素合用，因降低机体抵抗力，易引起二重感染。 （6）与碳酸氢钠合用，由于pH的改变可使本类药物的吸收减少和活性降低，从而减弱抗菌作用。 （7）如与复合维生素B合用，将使本类抗生素逐渐失效。与强利尿剂如呋苯胺酸等合用，将加重病人的肾功能损害。 （8）如与含有钙、镁、铝等二、三价金属离子的药物合用，将使药效减弱，应避免。 （9）如与青霉素类、二性霉素B、巴比妥类、氯霉素、氢化可地松、肝素、多粘菌素B、磺胺嘧啶钠、乳酸钠、碳酸氢钠、维生素C等药物混合静滴，将发生混浊、沉淀或效价降低。