(三)氨基甙类抗生素

本抗生素是具有两个或两个以上的氨基糖分子,由配糖链相互连接的一类化合物,统称为氨基甙类抗生素,系从链霉素或小单孢菌类中提出或半合成的衍生物,目前常用的有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素及乙基西梭霉素。 1.不良反应氨基甙类抗生素的安全范围较窄,其主要是对肾脏和第八对脑神经的损害。其他不良反应尚有阻断或胳肌的神经肌肉接头及过敏反应等。 (1)肾霉素;庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素等均对肾脏有毒性,其中以卡那霉素毒性较大,链霉素和妥布霉素仅有较轻微损害作用。各种氨基甙类抗生素对肾脏的毒性与药物在肾皮质的积聚量成正比。由于氨基甙类的体内分布有内脏亲的性,能快速经过近曲小管细胞摄取,浓缩蓄积于肾皮质,其药物浓度可高达血浆浓度的10~20倍,且由于进入上皮质细胞内的药物分解破坏很慢,半衰期长,易造成毒性累积。链霉素、妥布霉素等药物在肾组织结合较少,因此肾毒性较轻。氨基甙类肾损害病理主要为急性近曲小管变性、坏死、断后损伤肾间质。 (2)耳毒性;本类任何一种药物均可引起第八对脑神经的前庭或耳蜗损害,但各有侧重,损害的程度也有差异,如新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素与乙基西梭霉素以损害耳蜗功能为主,表现为耳鸣与不同程度的听力减退,严重者可引起耳聋。发生率的报道不一约在3%~24%之间。链霉素、庆大霉素主要损害前庭功能,表现为晕眩、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调。妥布霉素对耳蜗和前庭功能有同等的损害作用。一般认为耳毒性与氨基甙类特异分布有关,已知在内耳的外淋巴中浓度很高(超过血药浓度670倍),且消除缓慢(耳液半衰期比血浆长5~6倍)。经研究证明,本类抗生素主要影响维持内淋巴离子平衡的主动转运系统,使迷路液中正常的离子浓度改变,因而损伤柯蒂氏器的前庭及耳蜗感觉毛细胞的活动及神经传递,最后造成毛细胞变性及不可逆损伤(感觉毛细胞不能再生),而导致永久性耳聋。 (3)阻断神经肌肉接头:多见于手术时腹腔内放置大剂量或大剂量静滴后产生,表现为急剧出现的肌无力和呼吸麻痹。尤以乙醚、硫喷妥钠麻醉病人,以及使用肌松剂者,肾功能损害及低钙症患者易发生。经动物研究表明,此系氨基甙类抑制突触前膜乙酰胆碱的释放,并降低突触后膜对递质乙酰胆碱的敏感性所致。 2.相互作用 (1)有益相互作用: 1)青霉素联用链霉素要增强对草绿色链球菌的抗菌作用,对所致的心内膜炎的治愈率较单独任一药物为高。但目前有些菌株对链霉素有极高的抗药性,青、链霉素合用并无协同作用,以庆大霉素代替链霉素与青霉素合用,则可取得较好的增效作用。此外,氨苄青霉素与氨基甙类、头孢菌素与氨基甙类联用,也有较好疗效。 2)羧苄青霉素与庆大霉素合用时革兰氏阴性杆菌有协同作用,但合用时不宜混合静滴,因易使庆大霉素灭活。因为β-内酰胺环与氨基甙类中氨基交叉了结,使糖氨基断裂,产生氨基酰胺化合物(灭活)。灭活强度:氨苄青霉素>羧苄青霉素>甲氧苯青霉素>苄基青霉素>邻氯青霉素,所以庆大霉素最好单用,不宜混合注射。对于小儿,新生儿的革兰氏阴性杆菌严重感染的败血症及伴有免疫功能缺陷时,宜采用氨基甙类与和经三代头孢菌素合用。 3)氨基甙类加碳酸氢钠,已确认碱化尿液后可增强氨基甙类抗生素在泌尿系的疗效,有许多医师列为常规联用。 4)近年已肯定庆大霉素(或妥布霉素)与万古霉素联用,对于肠球菌感染,金葡萄菌肠炎及难辨菱状芽胞杆菌伪膜性肠炎均有协同作用,疗效较好。 5)与四甲氧苄氨嘧啶(TMP)合用,使疗效增加、霉性降低及用量减少。 (2)有害的相互作用:本类药物联用抗菌谱不扩大,并因共同的霉性基础,反可增加第八对脑神经和肾脏的霉性,特别是易引起永久性耳聋。氨基甙类合用利尿酸、呋苯胺酸可加重耳霉性,产生严重暂时性或永久性耳聋。合用多粘菌素、头孢噻吩、头孢噻啶、林可霉素、二性霉素B可加重肾损害,甚至引起急性肾小管坏死。与乙醚、肌松剂合用要引起骨骼肌麻痹,常见于手术后呼吸困难,严重者可因呼吸衰竭而死亡。