31.2.2　亚硝基化合物

N-亚硝基化合物是一大类有致癌性的物质。其中研究较多的亚硝胺。除此这外，尚有亚硝酰胺、亚硝基脲、亚硝脒以及环状亚硝胺等。 在十九世纪六十年代就知道N-亚硝基化合物为毒性物质。但直到1954年发现二甲基亚硝胺使人发生肝硬变，随即于1956年发现它是大鼠的强致癌物。从这以后才广泛地进行研究。已研究的100多种N-亚硝基化合物中，约80%以上有致癌性。但其致癌强度可相差约一千倍，如二乙基亚硝胺平均诱癌量约0.0006mol·kg[SB]-1[/SB]体重，而二乙醇亚硝胺为1mol·kg[SB]-1[/SB]体重。一次给与大剂量或长期多次小剂量皆可诱发出肿瘤。N-亚硝基化合物所诱发的肿瘤多有明显的器官亲和性。有的亚硝胺多各市县发肝癌。另外的亚硝胺多诱发食管癌。此种器官亲和性和给药途径无关。亚硝酰胺和亚硝脒主要与消化道肿瘤有关，但涂抹皮肤也可诱发皮肤肿瘤，皮下注射可诱发皮下肉瘤。以亚硝基化合物总体来言，它可以诱发出大鼠、小鼠及地鼠的所有器官及组织的肿瘤。现已证明诱发肿瘤以肝、食管、胃等器官为主，但也可诱发脑、大小肠、皮肤、前胃、腺胃、肾、咽喉、肺、鼻腔、胰、血液、淋巴、周围神经、脊髓、肌肉、舌、膀胱等肿瘤。后来又证实可使乳腺、骨胳、心脏、生殖系统等诱发肿瘤。除了用啮齿类动物做诱癌实验，还曾用鱼类、鸟类、貂、兔、猪、狗、荷兰猪、猬、蝾螈、蛙及猴做实验。所有被试动物设有一种对亚硝基化合物的致癌性有抗力。N-亚硝基化合物对诱癌的靶器官与摄入作径无关，一般将诱癌物混入饲料或饮水中即可诱发出肿瘤。同一化合物在不同动物可能诱发不同的肿瘤，如N-亚硝基吗啉可诱发大鼠肝及鼻甲肿瘤，而小鼠只为肝肿瘤，而地鼠则为气管肿瘤。测定了几种亚硝胺的诱癌作用，显示了剂量反应关系。剂量愈大则肿瘤发生愈高，癌前病变亦多，而存活时间短。某些种亚硝胺如给药途径不同，所诱发动物的肿瘤部位亦可以不同。亚硝基化合物对器官的亲和性与结构有关。 亚硝基化合物可通过实验动物胎盘而使子代受损伤。一般在妊娠初期可使胎儿中毒死亡，在中期给毒可使胎儿发生畸形，在妊娠后期给毒可使子代发生肿瘤。亚硝基化合物还可通过乳汁使子代患肿瘤。 最近有报告乙醇能促进某些亚硝胺的致癌作用。 目前尚未发现人的肿瘤和亚硝基化合物直接有关的可靠证据。但一些作者怀疑亚硝胺是人类肿瘤病因的重要方面： （1）人类食物及其他环境中有亚硝基化合物及其前体存在，人类能摄入这些物质； （2）人血液中曾查出微量亚硝胺； （3）人胃内可合成亚硝基化合物，并已在胃液内发现过；感染的膀胱内查出过亚硝胺； （4）没有任何一种动物对亚硝基化合物的诱癌性有抗力，包括灵长类动物及对其他化学致癌物不够敏感的家兔及豚鼠。 （5）人肝的体外代谢实验证实，人肝与其他动物肝脏对亚硝基化合物代谢类似； （6）人类亚硝胺中毒（如二甲基亚硝胺）与动物中毒类似； （7）有的胃癌高发区，饮水或土壤中含硝酸盐量高。 有关亚硝基化合物致癌机理也有不少研究及学说，但到目前为止，尚在探索阶段，并无统一及成熟的看法。 亚硝基化合物除了通过胎盘可导致子代发生肿瘤外，还可诱发胎儿畸形。研究较多的是亚硝酰胺中甲基及乙基亚硝基脲，可使胎儿发生神经系统等畸形，亚硝胺类如在妊娠适宜时期给毒，也可使子代发生畸形。 有些亚硝基化合物是有毒性作用的，但因其具体的化学结构不同，而毒性大小不同。最主要是造成肝脏损伤，可有出血及坏死，胆管增生，纤维化等。还有肾、肺、睾丸、胃等部位的损伤。 肉类、鱼类、酒类及发酵食品中亚硝基化合物较为重要。肉制品如用硝酸盐或亚硝酸盐做添加剂，则多能测出亚硝基化合物，一般其量多在5μg·kg[SB]-1[/SB]以下，个别香肠类制品可高达4520μg·kg[SB]-1[/SB][SB]。[/SB] 鱼类食品，尤其是盐腌干鱼中也含有亚硝基化合物，尤其是粗盐腌或用硝酸盐或亚硝酸盐做保存剂的。 发酵食品中酱油、醋、白酒、啤酒、酸菜等都可查出亚硝基化合物。除啤酒及酸菜外，一般含量皆在5mg·kg[SB]-1[/SB]以下。啤酒中亚硝基化合物主要来自麦芽。 如给禽畜的饲料中含有二甲基亚硝胺，则其蛋、奶、肉内可查有亚硝胺，其量及持续时间，依所给剂量而异。 一般情况下，由于食品、水和空气中亚硝基化合物浓度不高，机体内可合成亚硝基化合物，人血、尿内发现过亚硝胺，而食品及水中硝酸盐易转变成亚硝酸盐，一些食品中又富含胺类。所以，一些学者认为内源性合成亚硝基化合物可能更重要。 新鲜蔬菜含很少亚硝酸盐，而蔬菜如在室温下存放，则由细菌及酶的作用由硝酸盐还原为亚硝酸盐。含大量硝酸盐的蔬菜有甜菜、菠菜、芹菜、大白菜、洋白菜、萝卜、菜花、生菜等。蔬菜中硝酸盐含量与品种、土壤中硝酸盐量、施用氮肥情况等有关。 从唾液腺管收集的唾液中并无亚硝酸盐，只有硝酸盐。但经口腔中细菌及酶的作用，使唾液中硝酸盐还原为亚硝酸盐。唾液及血液中硝酸盐量因个体及膳食种类而不同，一般由蔬菜中摄入大量硝酸盐后，经2～4h，唾液中硝酸盐及亚硝酸盐量达高峰，最高量能达几百mg·L[SB]-1[/SB]。 一般新鲜食品中胺类亦较低，但如蛋白质分解成为氨基酸后，再脱羰基即形成相应的胺类，海鱼中含三甲胺、二甲胺较多。我国发酵食品以及鲐鱼等含胺类较高。 经研究发现，一些物质能够阻止亚硝基化合物的合成。其中最有效的是维生素C，当其分子浓度2倍于亚硝酸盐时，可完全阻断。在机体内及食品中皆能阻断，其相理认为是竞争亚硝酸盐离子的作用，其他有些种竞争作用的还有维生素E，谷胱甘肽以及脯氨酸。脯氨酸形成的化合物对人无致癌性。最近发现我国特产野果猕猴桃及大蒜中含有新的阻断亚硝胺形成的物质。 预防及减少亚硝基化合物危害的措施有： （1）制定食品中硝酸盐、亚硝酸盐使用量及残留量标准。我国规定只能在肉类罐头及肉类制品中使用。硝酸钠最大使用量为0.5g·kg[SB]-1[/SB]，亚硝酸钠为0.15g·kg[SB]-1[/SB]。残留量以亚硝酸钠计，肉类罐头不得超过0.05g·kg[SB]-1[/SB][SB]，[/SB]肉制品为0.03g·kg[SB]-1[/SB]。 （2）易腐的含蛋白质丰富的肉类、鱼类、贝壳类、含硝酸盐较多的蔬菜，尽量低温贮存以减少胺类及亚硝酸盐摄入量，培育含硝酸盐少的优良蔬菜品种。 （3）啤酒所用麦芽烘烤时，豆类食品干燥时，尽量用间接加热以减少亚硝胺形成。 （4）多食用维生素C、E以及新鲜野果等，以阻断体内亚硝基化合物形成。少食用腌菜、酸菜。 （5）胡椒，辣椒等香料与盐等分开包装，以减少加工肉类亚硝基化合物的量。 （6）曝晒粮食及饮水，使已形成的亚硝基化合物光解破坏，并减少细菌及霉类，以避免它们促进亚硝基化合物合成的作用。 （7）农作物使用钼肥可增产，并可减少作物中硝酸盐聚集。 （8）注意口腔卫生，减少唾液中亚硝酸盐等。