16.8　维生素D的毒性和维生素D过多症

长期服用药理剂量的维生素D，不论在成年人或儿童都可引起中毒。维生素D在血浆中的存留时间相当长，大剂量使用后，能使几年内血浆维生素D的含量都维持在高的水平上。不同个体对维生素D的敏感性差别很大，敏感的人，即使服用较低剂量的维生素D也可能发生中毒。 维生素D中毒的症状和表现主要是高钙血症及由此引起的肾功能损害及软组织钙化等。临床表现包括：食欲减退、无力、心搏徐缓 、心律紊乱、恶心、呕吐、烦渴、便秘、多尿等。长期维生素D过多时，高钙血症可使动脉发生粥样硬化，并有广泛性的软组织钙化和不同程度的肾功能损伤。严重的维生素D中毒可以导致死亡。 高钙血症的持续时间比血钙升高的程度对肾脏有更大的影响。高钙血症对肾脏的影响：①抑制垂体后叶加压素对肾远曲小管的作用，使肾脏浓缩尿的机能受损害，导致多尿；②肾小管中磷酸钙沉积，发生钙化性肾功能不全(nephricalcinosis)；③肾小管对肾小球滤出液中钙的重吸收减少；④抑制近曲小管和亨利襻对钠离子的重吸收；⑤肾小管对镁的重吸收减少；⑥尿钾排出量增加，发生低钾血症(hypokalcemia)； ⑦肾小管上皮细胞发生退行性变和坏死，脱落的钙化上皮细胞可使管腔发生栓塞，导致肾水肿和肾盂积水，引起继发性尿道感染、慢性肾盂肾炎(pyelonephritis)、肾硬化(nephrosclerosis ) 及肾性高血压。 发生氮血症(azoteimia)的患者多尿，并有尿毒症症状。当血清钙降低到正常水平时，氮血症症状也明显好转 。 维生素D摄入量与血脂的含量也有关系，文献报道：维生素D能促使健康人血脂升高，曾有人观察到60岁以上的老年人血清甘油三酯与钙浓度呈负相关，也有人报告长期大剂量使用维生素D，能使血清胆固醇增高，血压上升。维生素D的摄入量与冠心病的死亡率也有关系。 婴儿高钙血症(infantile hypercalcemia)可因母体摄入过多维生素D而引起，在广泛使用各种维生素D强化食品的情况下，发病率有明显升高，因此已有建议：食物添加维生素D应仅限于按规定标准强化牛奶。但也有人认为这种病的发生可能与遗传因素影响，机体维生素D过敏有关。 婴儿高钙血症的表现与血钙的浓度有关，血钙不很高的儿童往往在出生3～7个月后突然发病，血钙逐渐升高，在没有特殊治疗的情况下，病情可以有反复，其预后一般良好，但也有在急性高血钙期死亡者。妊娠期子宫内的胎儿也可发生高钙血症，出生时体重小，心脏常有收缩期杂音，严重者并有智力发育不良及骨硬化(ostisclerosis)等现象，心血管和肾脏的缺陷很少能够得到恢复，其预后不良，有相当数量的病儿死于新生儿期。 维生素D中毒的机理现在还不很清楚。正常情况下，维生素D的代谢和血清钙、磷浓度的变化有一系列的反馈调节，所以一般不致使人中毒，有人认为服用大剂量维生素D时，可能与血浆蛋白结合有变化，由于维生素D及其代谢物在血中过饱和，使机体中毒；有人认为过量的维生素D的使氧化磷酸化发生脱偶联，是机体中毒的原因；Coburr,Brautbar等指出：肝脏和肾脏功能正常的人发生维生素D中毒时，血中25-（OH）D[XB]3[/XB] 有明显的升高（常达500～570ng·ml[SB]-1[/SB]），而1，25-（OH）[XB]2[/XB]D[XB]3[/XB] 正常或仅略有增加。而肾功能不全的人，1，25-（OH）[XB]2[/XB]D[XB]3[/XB] 生成障碍，血中的含量减少，仍能产生维生素D中毒的高钙血症。因此，维生素D中毒时的高钙血症不像是1，25-（OH）[XB]2[/XB]D[XB]3[/XB] 增加所引起的，25-（OH）D[XB]3[/XB] 与高钙血症的关系似更密切。体外实验也证明当血浆25-（OH）D[XB]3[/XB] 浓度急骤升高时，骨钙的释出显著增加。从这些资料来看，维生素D中毒的发生可能与肝脏维生素D-25-羟化酶系统调节机能的变化有关。 维生素D中毒的防治：①立即停止使用维生素D，并限制钙的摄入；②必要时使用糖皮质激素（强的松龙prednisolone，1～3 mg·kd[SB]-1[/SB]）以阻断维生素D对肠的作用，降低血钙；③肌肉注射降钙素或使用二磷酸盐；④补充水份。