第二节　病因与发病机制

根据对来自AS的缺血性心脏病、脑梗塞等病人生活习惯，生活方式及身体异常状态等方面调查，提示其主要危险因素有：①高脂症；②高血压；③吸咽；④性别；⑤内分泌因素；⑥遗传因素等。研究发现，上述危险因素中高脂血症、高血压、吸烟是促进AS发病全过程的三大主要因素。AS病因绝非一种因素所致，可能为多种因素联合作用引起。 动脉粥样硬化发病机制至今尚未阐明，主要学说有： 1．脂源性学说：高脂血症可因内皮细胞损伤和灶状脱落。导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁平滑肌细胞增生，并形成斑块。Anitschkow（1925）的浸润学说，r Ossle（1943）的渗入学说，以及Doerr（1963）的灌注学说都是在此基础上建立并互为补充的。 2．内皮细胞损伤学说：Ross等认为AS斑块形成至少有两个途径①各种原因引起内皮细胞的损伤破坏和由此引起的血小板凝集，活化，可导致血小板分泌血小板源性生长因子（PDGF），促进平滑肌细胞增生。②内皮细胞受损，但尚完整，内皮细胞或巨噬细胞均能分泌增生因子，平滑肌及受损内皮也可产生PDGF样生长因子，这种相互作用导致纤维斑块形成，并继续发展。 3．受体缺失学说：Goldstein和Brown(1997)研究证明，机体的细胞含有特殊的LDL受体。细胞的LDL受体数目依细胞对胆固醇的需要而增减，从而保证了细胞不摄入过多的胆固醇；但若LDL受体数目过少，则可导致细胞从循环血中清除LDL减少，从而使血浆LDL升高。通过非受体途径和化学修饰的LDL受体，使巨噬细胞摄入大量胆固醇酯而形成泡沫细胞。 4．细胞因子学说：动脉壁细胞和参与AS形成的某些血液细胞在一定条件下均可合成分泌多种细胞因子。每一种细胞因子在AS进程中的作用是相当复杂的。目前发现白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）有促进AS形成作用；干扰素（IFN）有抑制AS形成作用。集落剌激因子（CSF）对AS的形成存在正反两方面的调节作用。细胞因子间通过相互诱导、相互协同或拮抗作用参与AS的形成。 5．病毒学说：研究表明病毒感染可能通过对内皮细胞的损伤和/或改变宿主细胞脂质代谢过程触发AS的产生以及加速其形成，并通过诱导宿主细胞的转化，活性介质的释放引起血管平滑肌细胞的增生，从而形成AS的典型病变。主要病毒是疱疹科病毒，包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV[XB]1[/XB]和HSV[XB]2[/XB]）EB病毒等；乙肝病毒（HBV）；柯萨奇病毒（CV）；受滋病毒（HIV）等。 6．癌基因学说：AS的发生发展中有癌基因的参与，如在AS斑块中有sis,myc,fos等癌基因的异常表达。某些诱发AS的因素如内皮细胞损伤、凝血酶、高胆固醇、脂多糖和一些细胞因子（IL-1、IL-6，TNF，IFN，CSF）等亦可促进癌基因的表达。它们的产物有的是生长因子，有的是核内调节蛋白。癌基因的异常表达，导致细胞生长、增殖和分化失调，引起AS的形成。 AS是一多因素引发的疾病。它的形成和发展受许多因素的制约，既包括与脂蛋白代谢有关的基因，也包括环境因素的影响。由于AS病因复杂，病变发生较慢且在早期无症状，故对其病因和发病机制的研究进展仍然较慢。如图12-2所示AS发生机理假说。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/dongmaizhouyangyinghua/dongmaizhouyangyinghua089.jpg[alt]动脉粥样硬化的发病机制（假说）[/alt][/img] 图12-2 动脉粥样硬化的发病机制（假说） 目前就AS的发病机制较一致的看法包括：①在易损部位内膜血浆脂蛋白的内流和聚集；②局部内膜单核细胞-巨噬细胞修复；③在内膜通过平滑肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞而形成一系列的活性氧或自由基团；④内膜脂蛋白通过活性氧形成氧化修饰，产生一系列氧化修饰脂蛋白，例如氧化LDL（Ox-LDL）和脂蛋白（a）[Ox-Lp（a）]；⑤通过非下调巨噬细胞清道夫受体或多种受体摄取氧化修饰的脂蛋白而形成泡沫细胞；⑥泡沫细胞坏死最可能是由于氧化修饰的LDL的细胞毒作用；⑦平滑肌细胞移至动脉内膜并增殖，PDGF被认为起着化学吸引的作用。纤维母细胞生长因子可能调节平滑肌细胞增殖；⑧斑块破裂主要在巨噬细胞最密集部位。通过巨噬细胞释放的蛋白水解酶可激发斑块破裂，最终导致附壁的阻塞性血栓形成；⑨自身免疫炎症可能是由于O[XB]x[/XB]-LDL顶端表皮的抗原性所致。 近年来对于AS病因的发病机制的研究热点在于内皮细胞损伤因素如何使动脉失衡；各种细胞因子对病变发生发展的影响或调控；脂蛋白、载脂蛋白及脂蛋白受体相关基因的结构或表达的异常在AS发生发展中的作用等等。特别是从基因水平探讨其发生机理，必将对其预防或治疗产生重大突破。