血友病(Hemophilia)
血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致凝血活酶生成障碍的出血性疾病。其中包括血友病甲（因子Ⅷ、AHG缺乏），血友病乙（因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏）及血友病丙（因子Ⅺ、PTA缺乏）。血友病甲多见，约为血友病乙的七倍。
遗传方式与发病机理
先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为传递者；正常男性与传递者女性婚配，子女中男性半数为患者，女性半数为传递者；患者男性与传递者女性婚配，所生男孩半数有血友病，所生女孩半数为血友病，半数为传递者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。
因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。因子X1缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。
【临床表现】
出血特点是延迟、持续而缓慢的渗血，可自发出血，但主要是轻伤后出血不易停止。因子Ⅷ、Ⅸ缺乏出血较重，二者临床表现无差别；因子Ⅺ缺乏症状轻，自发性出血者甚少见。因子浓度越低，出血越严重。
一、皮肤粘膜出血
最常见，多发生于轻伤之后，出现顽固的持续的渗血，可长达数日或数周之久，如鼻衄及拔牙后出血。
二、肌肉出血
皮下及肌肉出血，可形成血肿，多于外伤后数日始形成。时间久者血肿周围可形成伪包膜，称血友病性血囊肿，压迫和破坏周围组织。
三、关节出血
为血友病的特有症状，发生率约70[XB]～[/XB]80%，轻型患者少见。主要发生于血友病甲，各关节均可累及，依次为膝、踝、髋、肘、腕、肩及手指小关节，先有疼痛和压痛，继之肿胀。轻者无后遗症，重者关节强直及畸形，相应部位肌肉萎缩。
四、内脏出血
血尿有消化道出血亦较常见，但较上三者为少。颅内出血发生率为2.5[XB]～[/XB]7.8%，死亡率高，一般在硬膜外出血或蜘蛛膜下腔出血。
【实验室检查】
一、常规检查
出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常。凝血时间（试管法）在重型血友病延长（V111：C浓度低于1[XB]～[/XB]2％时延长，＞4％可正常）。
二、初筛试验
①凝血酶原消耗试验（PCT），正常＞25秒，＜20秒为异常。②白陶土部分凝血活酶时间（KPTT），是敏感的过筛试验。一般以35[XB]～[/XB]45秒为正常范围，超过正常对照10秒以上有意义。Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纤维蛋白原减少时也可延长，须加鉴别。③简易凝血活酶生成试验（STGT）正常值为10[XB]～[/XB]14秒，＞15秒为异常。
三、确诊试验
用凝血活酶生成试验（STGT、BiggsTGT)做纠正试验，确定血友病类型。利用下述纠正剂特点，即能对三种血友病做出鉴别。
表5－5－4 确定血友病类型的常用纠正剂特点
| 纠正型 | 因子Ⅷ | 因子Ⅸ | 因子Ⅺ |
| 正常血浆 | 有 | 有 | 有 |
| 贮存血浆 | 无 | 有 | 有 |
| 正常硫酸钡吸附血浆 | 有 | 无 | 有 |
| 正常血清 | 无 | 有 | 有 |
四、因子活性测定
采用一期法，将已知有关因子缺乏的血浆做为基质血浆，加入兔脑浸出液，白陶土悬液、氯化钙及不同稀释度血浆，按凝固时间制成有关因子活性曲线。然后对受检标本进行换算，以确定病情程度，根据Ⅷ：C百分率分型，重型＜2％，中型2[XB]～[/XB]5％，轻型6[XB]～[/XB]25％，亚临床型＞45％。因子Ⅸ分型不同。
【诊断及鉴别诊断】
根据男性患者（因子Ⅷ、Ⅸ缺乏），有家族史，性联隐性遗传（因子Ⅺ缺乏为常染色本不完全隐遗传），有关节、肌肉等出血特点；实验室检查KPTT、STGT异常，纠正试验及相应凝血因子减少等，诊断无困难。
血友病须与血管性假血友病（Von Willebrand病）鉴别，后者的特点是常染色体显性遗传，血浆中缺乏因子Ⅷ相关Vw因子（ⅧR:WF）及因子Ⅷ相关抗原（ⅧR：Ag）。Ⅷ:RWF具有ⅧR:RCF，ⅧR:WF／BT和ⅧR:WF／GB活性。本病特点是出血时间延长，阿司匹林耐量试验阳性，血小板对玻璃珠的粘附性降低，对瑞斯托霉不聚集，血浆中因子Ⅷ:C和ⅧR:Ag减低，Ⅷ:C／Ⅷ:Ag比值增高。临床上以皮肤粘膜出血为主。
【预防】
一、避免创伤或较重的体力活动 尽量避免注射和手术。
二、禁服影响血小板功能的药物
如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等。活血化瘀的中草药亦应避免。
三、花生衣
有抗纤溶作用。可减轻出血，缩短凝血时间，但不能提高凝血因子水平。花生衣4g／日。
四、开展传递者的诊断咨询工作
在妊娠早期进行基因诊断，对血友病胎儿终止妊娠。
【治疗】
一、局部止血治疗
包括局部压迫、放置冰袋、局部用血浆、止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。
二、替代疗法
（一）输血浆 为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子。因子Ⅷ:C不稳定，生物半衰期为8[XB]～[/XB]12小时。因子Ⅸ较稳定，可输5天以内的库存血，一次最大安全量为10[XB]～[/XB]15ml/kg。输注1.000ml血浆可使因子Ⅷ提高正常的20[XB]～[/XB]25％，不易达到25％以上，重症出血需提高到正常的25[XB]～[/XB]40％。因子Ⅸ易弥散至血管外，输血浆15[XB]～[/XB]20ml/kg，仅可使之升高5[XB]～[/XB]10％，故对严重出血，必须用因子Ⅸ浓缩剂。因子Ⅺ不易弥散，一次输血浆7[XB]～[/XB]20ml/kg，可使因子浓度提高30[XB]～[/XB]50%，且可持续1[XB]～[/XB]2天，对重症出血可达止血浓度。维持量可酌情5[XB]～[/XB]10ml/kg/每12小时或每日。术后用到10[XB]～[/XB]14天或至伤口愈合。
需要输入的凝血因子理论值计算法
需要输入的血浆量（ml）＝（要求达到的血浆水平％－测得的血浆%）×血浆容积。
血浆容积（L）＝体重（kg）×0.07×（1－红细胞压积％）
计算出理论值后，尚需根据弥散和生物半寿期以及实际有效率，决定是否需用首剂负荷量以及间隔多少时间补充一次。
（二）冷沉淀物 所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5[XB]～[/XB]10倍。须冷冻干燥存于－20°C下，室温下放1小时活性即丧失50％，故应于1小时之内输完。
（三）中纯度因子Ⅷ制剂已被广泛用于临床，因子Ⅷ活性可提高25倍以上。4°C冰箱保存，用时加蒸馏水溶解静脉滴注，用于重度血友病。国外已有高纯度因子Ⅷ。
（四）凝血酶原复合物浓缩剂 即因子Ⅸ浓缩剂中含有因子Ⅷ和因子Ⅸ。
后二者剂量，轻型出血5[XB]～[/XB]10U/kg/次，1-2次，中度出血30U／kg／次，重度出血50U／kg，连用4[XB]～[/XB]5日或伤口愈合。每单位因子相当于男性新鲜血浆1ml。
三、去氨基－D－精氨酸血管加压素
（DDAVP）可使血管内皮细胞释放ⅧR:Ag，而Ⅷ:C的升高与ⅧR:Ag上升有关，有后可使Ⅷ:C增加2～3倍，但对严重血友病无效，常用于轻型血友病甲及血管性假血友病。0.3[XB]～[/XB]0.5ug/kg，以30ml生理盐水稀释后在20分钟内静脉点滴完毕。12小时后重复一次，每疗程2[XB]～[/XB]5次，亦可局部应用，但剂量须加大。副作用心率过快，颜面潮红，有抗利尿作用。DDAVP可促进纤溶酶活化素的释放，激活纤溶系统，故应同时应用6－氨基已酸1g，每日三次口服，也可先用1g静注，后改为口服。
四、肾上腺皮质激素
改善毛细血管通透性，对控制血尿、加速急性关节积血的吸收及对有Ⅷ因子抗体的患者有一定疗效，可与输血浆及浓缩剂合用。
五、抗纤溶药物
常用6－氨基已酸，有血尿及脑出血者禁用。
六、达那唑
（danazol)可使因子Ⅷ浓度上升，600mg/d，连服14天。
（沈素芸）
