三、HIV的致病机制

[b]（一）HIV的基因及基因产物的主要功能[/b] HIV于1983年首次分离出，但它是生物理学医学研究得最广泛的一个病毒。所分离出的大量HIV已进行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表达产物已得到鉴定（表17-3）， 表17-3 HIV基因、蛋白质产物及戎功能

基因名称	蛋白质产 物大小（KD）	功能
Gag	P25(p24) p17	衣壳结构蛋白质 基质蛋白质
Pol（多聚酶）	P55,p63	逆转录酶（RT），Rnase,H
pR（蛋白酶）	P15	病毒蛋白转录后加工
IN(整合酶)	P11	HIV，cDNA整合
env	g120, gp41(gp36)	HIV，cDNA整合 包膜表面蛋白质 包膜表面蛋白质
Tat	P14	结合到病毒LTR序列并激活病毒所有基因的转录
Rev	P19	调节病毒mRNA的表达，为gag和env基因表达后的转录所需
nef	P27	抑制HIV转录和延缓HIV复制
vif	P23	增加HIV的感染力和细胞-细胞间传播有助病毒复制
vpr	P18	有助病毒复制；激活转录
vpu	P15	有助HIV的释放；可能为新病毒子的包装所需（？）
vpx	P15	对HIV的感染力有利
Tev	P26	是Tat的Rev的激活剂

[b]（二）HIV感染的过程[/b] 1．急性HIV综合征初次感染HIV后3～6周50%～70%病人有急性单核细胞增多症样综合症，高度病毒血症，HIV广泛播散。1周～3月内出现抗HIV体液和细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。 2．潜伏期 （1）细胞潜伏期：HIV基因组以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天但无病毒复制的现象，这种静息感染与经典的病毒潜伏不同，它是全部毒基因组在细胞中的但表达被抑制。细胞潜伏在临床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗体和病毒血症均阴性。细胞潜伏的机制仍不明，也不知为何有些HIV株较易进入潜伏状态，可能机制：①HIV DNA的甲基化；②Tat、Rev、Vpu和Vpr表达不足或缺乏；③Nef蛋白质的表达；④抑制了一些能与某些蛋白质相互作用的细胞内因子；⑤CD8＋细胞因子抑制HIV的表达。 （2）临床潜伏期：HIV感染后到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HIV仍在宿主体内积极复制，这段时间虽无临床症状，但感染过程仍在进行。表现为免疫系统的渐进性衰退，如CD4＋T细胞的减少等。 潜伏期平均10年，HIV（＋）儿童和非洲HIV（＋）者潜伏期较短，感染毒力较强的株潜伏期也较短。因此强毒力突变HIV株的出现，特别在宿主体内是一个值得注意的问题。 3．临床疾病期 AIDS的发生是免疫系统进行衰退的必然结果，是初次感染HIV时就开始的免疫抑制的终末阶段。患者有进行性全身性淋巴结肿大，机会性感染（如卡氏肺囊虫性肺炎）或肿瘤（如卡波氏肉瘤）。HIV或其产物对神经系统直接或间作用所致的神经系统疾病等。进展成AIDS后一般2年内死亡。 （三）AIDS的发病机制 （1）造血干细胞：T细胞、B细胞、Mφ、NK细胞、巨核细胞、树突状细胞、前髓细胞、干细胞、胸腺上皮细胞等。 （2）神经系统：脑中毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、少突神经胶质细胞、脉络丛、成神经细胞瘤细胞、Mφ、神经节。 （3）皮肤：朗格罕细胞、纤维母细胞。 （4）肠：柱状和杯状细胞、肠嗜铬细胞等。 （5）其它：心肌细胞、肾小管细胞、滑膜、枯否细胞、肺纤维毒细胞等。 2．HIV进入细胞机制 （1）CD4分子：HIVgp120羟基端第4保守部分（氨基酸413～447）与CD4+细胞表面CD4分子的V1区高亲和力地结合。结合后gp120和CD4的构型都发生了改变。故CD4分子是HIV的主要受体，CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。但外周血单个核细胞仅为总淋巴细胞的1％～3%。已发现淋巴器官主要是淋巴结中有大量HIv DNA。组织中特别是淋巴器官中的Mφ是HIV复制和播散的主要场所和贮库。 （2）融合受体：由表17-2可见，HIV也能感染CD4-细胞，与HIV进入有关的CD4-细胞表面分子的性质不明，最近在脑细胞上鉴定出一融合受体，为脂糖受体（如半乳糖苷神经酰胺）可能与HIV进入CD4-细胞有关。 （3）淋巴细胞功能相关抗原-1：此抗原在HIV细胞-细胞间的传播中起重要作用。HIV可经Mφ淋巴细胞，单核细胞或淋巴细胞达上皮细胞。中和抗体不能阻断感染细胞将HIV传给未感染细胞。 （4）Fc和补体受体：已发现HIV-1感染过程中的抗体依赖的增强现象。非中和抗体的Fab与病毒结合，经补体或Fc受体使HIV植入细胞内。 （5）表型混合（phenotypicmixing）:经HIV和鼠逆转录病毒共感染的细胞能形成假病毒子（pseudotypevirion），在其包膜内有HIV基因组。能与HIV形成表型混合的病毒有HIV-2，HTLV-1，鼠异嗜性、双嗜性和多嗜性C型逆转录病毒，疱疹毒和疱疹性口炎病毒。 HIV的感染和复制受HIV受体的存在和数目，HIV包膜的结构、构型、电荷、刺突的数目和糖基化程度，细胞蛋白酶，HIV调节基因和辅佐基因Tat、rev、nef、vif、vpu和vpr表达程度等因素的影响。 3．CD4+细胞减少的机制 HIV（+）者血中CD4+T细胞以25～40个/μ1/年的速度下降，出现症状时CD4TT细胞一般＜300个/μ1，如其数急转直下降至约200个/μ1，则为疾病恶化的先兆。 （1）HIV及其包膜蛋白的直接细胞致病作用：gp120能直接损伤细胞膜，使细胞溶解破坏死亡的现象已得到证实。感染细胞的死亡也可能是蛋白质合成被抑制的结果。未整合HIv DNA在胞内蓄积具有毒性，HIV Tat蛋白能杀伤脑细胞。 （2）感染细胞-未感染细胞形成合胞体：感染HIv CD4+细胞的胞膜与未感染CD4+细胞的胞膜相融合，形成有多个核的巨大细胞。合胞体的形成与HIV的细胞致病作用及CD4+细胞丢失有关。Gp120的V3超变区参与融合过程，淋巴细胞功能相关抗原-1在细胞融合中也起作用。 （3）程序性细胞死亡（programmedcell death）：细胞凋亡是机体保持内环境稳定的一种生理性细胞自杀机制。它与免疫系统的成熟与完善（如自身反应性T细胞克隆的排除等）。衰老、胚胎发育、与器官的形成等密切相关。此过程要求细胞的活化蛋白质的合成和Ca2+依赖的内源性内切酶的作用。T细胞活化后不是引起细胞增殖而是导致细胞凋亡。HIV（+）无症状者的成熟T细胞体外经Ca2+载体、抗Ｔ细胞受体的抗体激活后能诱导T细胞的细胞凋亡，故有人认为HIV（+）者CD4+T细胞的缺陷和丢失是激活所诱导T细胞细胞凋亡的结果。 1）HIVgp120或gp120抗gp120复合物使CD4分子交叉连接起来使淋巴细胞为进一步刺激时引起凋亡作好准备，当用特异抗原或超抗原激活这些细胞时就能诱导病理性细胞凋亡以及触发邻近未感染的、活化细胞的细胞凋亡，因而死亡的T细胞不一定都需HIV感染。 2）活化信号的缺陷，T细胞的最适激活需要T细胞受体的刺激和来自APC的第二信号，当感染的APC提供的信号有偏差或T细胞已被IL-2预激活时，则连续的T细胞受体刺激导致细胞凋亡。 认识细胞凋亡在AIDS发病机制中的重要性对研究和治疗新策略的确定有重要意义，如临床上也许应将抗氧化剂如N-乙酰-半胱氨酸，维生素C和E及超氧化岐化酶与其它抗病毒药联用。 （4）自身免疫机制：MHCⅡ类分子尤为HLA-DR和DQ与HIV-lap120及gp41蛋白质具有结构同源性，抗gp120和gp41的抗体与HLAⅡ分子有交叉反应，故有人提出了gh120为“同种异表位”假说，gp120与CD4结合引起了长期的同种异基因免疫应答。病毒所触发的自身免疫性破坏，是通过细胞抗原的分子模拟所致。HIV对免疫系统的作用与自身免疫病有相似之处。有的HIV（+）者有抗TH、抗B细胞和抗CD4分子的自身抗体等。 （5）超抗原：HIV本身可能有一个作用像超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。 （6）特异性细胞毒T细胞对HIV感染细胞的破坏作用。 4．HIV表达的诱导 HIV在T细胞、单核细胞和Mφ中的有效复制取决于这些细胞的活化和分化状态。 HIV与其它病毒共感染如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙肝炎病毒、HTLV-1和人疱疹病毒增加HIV的表达。 有些细胞因子能调节、诱导HIV从潜伏或慢性感染状态进入活跃表达状态，如IL-1、IL-3、IL-6、TFF-β、IFN-γ和GM-CSF等；而IFN-α、IFN-β、IL-4和转化生长因子-β等能抑制HIV感染。细胞因子无需入循环，局部产生后在组织水平上就能调节HIV表达。