附：苯二氮 类药物使用原则
苯二氮 类（benzodiazepines，BZD）药物具有卓越的抗焦虑、镇静、催眠效果，以及较好的安全特性，此类药物在世界上使用广泛，但其滥用问题也成为人们关注的焦点。
[b]一、药理特性[/b]
BZD具有抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛、镇静和催眠等作用。
BZD的药理特性主要来自于动物实验。实验表明，该类药物对实验动物具有明显的抗冲突、抗惩罚以及抗焦虑作用。BZD的肌肉松弛作用是由脊髓介导的，抗焦虑作用是由皮层和边缘系统介导的，共济失调是BZD作用于小脑而引起的，催眠作用是通过网状系统实现的，而遗忘效果可能是作用于海马所致。BZD对睡眠影响的研究较多，BZD能增加总的睡眠时间，减少觉醒次数，增加快动眼睡眠周期，因而长期服用BZD后，突然停药可致睡眠障碍反跳，患者主诉夜惊、做梦增加。
常规剂量的BZD对心血管和呼吸系统作用甚微，所以BZD的安全性比较高。
[b]二、药代动力学[/b]
口服BZD胃肠吸收良好，血药浓度达峰值的时间可从30分钟到6～8小时不等。BZD及其活性代谢产物均为高脂溶性，很容易通过血、脑屏障，绝大多数血液内的BZD与血浆蛋白结合。
BZD主要通过肝脏代谢，多数是通过生物转化代谢。有些BZD，如劳拉西泮、奥沙西泮等主要通过与葡萄糖醛酸结合的生物转化方式，因而有肝脏损害的患者，可考虑用这类药物。
BZD的作用时间与脂溶性有关，各种BZD的半衰期、适应证及常用剂量如下表所示。
常用的BZD类药物半衰期、适应证及常用剂量
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药 名 半衰期（小时） 适应证 常用剂量（mg/d）
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地西泮（diazepam） 20～70 抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代 5～30
氯氮 （chlordiazepoxide） 10～48 抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代 5～60
氟西泮（flurazepam） 30～100 催眠 15～30
硝西泮（nitrazepam） 18～36 催眠、抗癫痫 5～15
氯硝西泮（clonazepam） 18～50 抗癫痫、抗躁狂、催眠 1～8
阿普唑仑（alprazolam） 12～15 抗焦虑、抗抑郁、催眠 0.4～4
艾司唑仑（estazolam） 10～24 抗焦虑、催眠、抗癫痫 1～12
劳拉西泮（lorazepam） 10～20 抗焦虑、抗躁狂、催眠 1～6
奥沙西泮（oxazepam） 6～24 抗焦虑、催眠 30～90
三唑仑（triazolam） 1.5～5.5 抗焦虑、催眠 0.125～0.5
咪达唑仑（midazolam） 2～5 快速催眠、诱导麻醉 15～30
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[b]三、作用机制[/b]
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统最重要的抑制性神经递质之一，大约30%的GABA受体位于皮层、下丘脑、边缘系统如杏仁核。目前，认为焦虑可能的发病机制是由于脑内GABA和去甲肾上腺素异常所致。
研究表明，BZD的抗焦虑、抗抽搐、肌肉松弛等作用，主要是通过结合中枢GABAA受体而发挥作用。BZD与GABAA受体结合后，增加了氯离子通道的开放频度，使细胞膜超极化，妨碍去极化的产生而起到抑制作用。
[b]四、适应证[/b]
1. 焦虑：为BZD的主要适应证，特别是严重焦虑或伴有易激惹者，伴抑郁症状者亦可使用，常用阿普唑仑、地西泮等。
2. 失眠：对多种原因引起的失眠均有效。其中对入睡困难者，可选用半衰期短的药物，如三唑仑或咪达唑仑；对早醒者，可选用硝西泮、艾司唑仑等半衰期长的药物。
3. 惊恐发作：因BZD起效较快，可在治疗初期应用；应逐渐转移到三环类抗抑郁药，如米帕明；或新型抗抑郁剂，如5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。BZD治疗惊恐发作的使用剂量，要大于治疗焦虑的剂量。
4. 癫痫：可选用硝西泮、氯硝西泮等。
5. 酒精戒断：由于酒精与BZD药理作用相似，在临床上常用此类药物来处理酒精的戒断症状。在开始治疗时要足量，不要缓慢加药，这样不仅可抑制戒断症状，而且还能预防可能发生的震颤、谵妄和戒断性癫痫发作。以地西泮为例，剂量一般为10 mg/次，3～5次/d，直至患者出现嗜睡。首次剂量可更大些，口服即可。一般情况下没有必要加用抗精神病药。由于酒精成瘾者有成瘾的倾向，所以应特别注意，用药时间不宜过长，以免发生对BZD的依赖。
[b]五、不良反应[/b]
BZD药物不良反应较少，对敏感性高的患者，镇静可能是初期应用时的主要副作用，但一般在用药1周后逐渐消失。其他不良反应包括认知损害、共济运动失调、眩晕、胃肠道不适，以及脱抑制（控制不良）反应等。
1. 脱抑制（控制不良）反应：主要表现为敌意；攻击行为；易激惹、愤怒；兴奋、激越。
脱抑制的发生率较低，约1%左右。主要原因是由于药物对大脑皮层的抑制作用，皮层下情绪中枢释放所致，与醉酒可能具有相似的机制。
2. 精神运动损害：许多研究显示，包括短期、长期使用BZD药物使正常人与焦虑患者发生某种程度的精神运动损害，如共济运动损害。也有研究显示，焦虑患者服用BZD药物后，反而改善了操作能力，其原因可能是缓解了焦虑所致。但有时易引起机敏动作失调，故在服用此类药物后，应避免驾驶汽车、操作机器等作业。此外，如果同时饮酒，即使是小剂量也会对运动协调性产生不利影响，要特别予以注意。
3. 认知功能损害：即使是单次剂量，也能影响正常人和焦虑患者的认知功能，对老年人尤甚。但是认知功能损害一般发生在长期用药后，多为隐匿发生，停药后一般即可恢复。
[b]六、戒断症状[/b]
戒断症状的产生，与使用者个体的易感性、服药时间、剂量、所使用药物的半衰期等因素有关。一般来讲，对有药物依赖、酒精依赖史者要谨慎使用。对于长期服药、剂量较大者，以及药物半衰期较短的使用者，发生戒断症状可能性较大，在停药时一定要注意。
1. 急性戒断症状：常发生在长期使用（如3～4个月）突然停药后。其主要症状有：胃肠道症状；出汗、心悸；震颤、无力、头昏、头痛；对声音敏感；不安、失眠、易激惹、焦虑；耳鸣；人格解体感。
与其他精神活性药物相似，长期使用BZD可导致中枢神经系统的适应，突然停药必然会出现戒断症状。戒断症状与症状反跳和治疗前症状复发很难鉴别。在症状反跳中，反跳性焦虑与失眠最为常见，常发生在服用半衰期较短的药物停药之后；反跳症状的持续时间不长，数天后可能慢慢消失。但是复发的症状可能又接踵而至。然而，症状反跳和治疗前症状的重复出现，并不意味出现了躯体戒断症状。为避免上述问题，用药者往往重新开始服药，导致BZD药物的长期使用，以至形成药物依赖。
最初认为，戒断性癫痫仅在大剂量使用BZD药物而突然停药时才会发生；现有证据表明，在治疗剂量下突然停药也会出现，特别是使用半衰期短的BZD药物时。如果合用其他药物，如氯米帕明（能降低癫痫阈值）则发生戒断性癫痫可能性增加。
2. 延迟戒断症状：BZD的稽延戒断症状通常可自行缓解，4～12周完全消失。但在慢性BZD使用者中，出现稽延症状者占10%～15%，症状可能持续数月或数年。BZD药物稽延症状虽有逐渐减弱的趋势，但不时出现波浪样的反复，症状包括焦虑、失眠、抑郁、各种感觉和运动症状，以及胃肠道不适等。
3. 停药指南：目前的研究显示，长期服用BZD（持续时间超过3～4个月）药物，多数患者发生戒断症状；使用短半衰期药物的患者，戒断症状出现较早且较严重；戒断症状的严重程度与药物半衰期短、高剂量，以及低教育水平和用药前精神障碍有关。据文献报道，在使用长半衰期药物者和短半衰期药物者中，分别有73%和43%的使用者能在1周内停药。用药5周后，二者分别有45%和38%的使用者能够戒断药物。由此表明，长期用药者须依病情徐缓终止用药。
研究经验表明，尽管突然或逐渐停药都可能出现戒断症状，但是逐渐停药可以减少症状的频率和程度，特别是在患者使用短半衰期药物时。对大多数BZD药物，最初减药的速度可以快些，如在第1周内减少50%，后面的减药要慢（每减少10%～20%应间隔3～5天）。对于使用半衰期较短药物者，建议先换成半衰期较长的药物，如先将三唑仑换成氯硝西泮，然后再逐渐减少氯硝西泮的剂量。
对于戒断时的失眠，推荐使用催眠药唑吡坦，或者具有镇静作用的抗抑郁药，如曲唑酮（trazodone）；也可考虑使用苯海拉明、水合氯醛，或者使用有镇静作用的三环类抗抑郁药，如多虑平等。同时，对伴有抑郁或惊恐症状的慢性BZD使用者，建议使用足量的抗抑郁剂，合理处理有助于患者成功的停药。
[b]七、过量用药[/b]
单纯过量使用BZD致死者少见。但如果与其他中枢神经抑制剂（如酒精、巴比妥、阿片类或三环类）合用，可出现严重的呼吸抑制、低血压，甚至死亡。氟马西尼（flumazenil）能翻转DZB的镇静作用。然而，该药能否拮抗BZD的呼吸抑制作用尚不能确定，所以仍需要监护与呼吸支持。
