四、新药开发的技术要点

（一）处方和制备工艺对于三类和四类新药来说，处方组成是新药的基础。处方中的主药（复方制剂中的辅助成分及中药制剂中的君、臣、佐、使）和辅料应慎重选择，组成合理，应体现协同作用或降低副作用，可有可无的助成分或辅料尽量不要。所有成分都应符合地方及部颁标准或药典，以利于制定质量标准。合理的制备工艺是保证制剂质量的主要环节。制工艺的研究必须以处方中各药物和辅理化性质，药理作用为基础，采用正交8设计法、均匀设计法或优选法进行主要影响因素和条件的考察。申报资料中应说明制备工艺每一步骤的意义，解释各项技术要求的含义，列出影响因素和条件考察中的主要对比数据，阐明选择最终制备工艺和技术条件的理由。 （二）质量标准的制定和稳定性考察质量是新药研究中的重要组成部分，其中的所有项目都必须卫生部新药审批有关文件的规定逐项予以认真研究，准确制定。制定的主要原则是专属性强、灵敏度高、快速、简便。在质量标准中，鉴别和含量测定是主要项目。鉴别的常用方法一般采用理化鉴别、薄层鉴别和光谱鉴别，同时需要设立阴性对照（特别是中药复方制剂）含量测定要根据处方中主要成分的理化性质确定可采用的方法，具体方法可有关质量或有关文献，也可自行研究建立可行的方法，但应进行方法学的考察试验。测定制剂的含量时，因有附加剂和可能产生分产物的干扰，故重点应考虑方法的专属性，在无干扰的情况下可用分光光度法。复方制剂的含量测定方法应首选色谱法。所有含量测定方法尖至少测定5份，测定结果应用统计学方法处理，求出相对标准差，回收率应尽量用处方配制试样进行试验。含量限度应根据药物的性质、方法的特点和实测情况制定。申报资料中的数据应完整、可靠，技术标准庆有文献依据，说明应合理而充分。 新药的稳定性是其质量的重要评价指标之一，也是判珲新药作用期限（或有效期）的主要依据。新药的在申请临床试验及生产时需分别报送初步稳定性及稳定性的试验和文资料。初步稳定性试验影响因素试验和加还试验。影响因素试验系将药品暴露在空气中，经强光照射及高温，高温度环境下，考察各项指标的变化。加速试验系将药品在上市包装条件下置于高温（37℃－40℃）高温（75％）环境中，每月测定一次，连续考察3个月，若无明显化则可申请临床研究。室温留样考察应将至少3个批号的样品按上市馐置一般药品库中（应冷藏药品置规定温度下），继初步稳定性考察后，放置3个月再考察一次，以后一定日期取样测定。此项研究的目的是考察药品的使用期限，考察项目以色谱法为主，并同考察性状、含量等，包装材料对药品的影响也应予以注意。 （三）药理学方面的研究从医院制剂中开发新药最大的工作量即为药理研究部分。新药的药理学研究主要包括药效学、一般药理学和代动力学研究，为临床研究提供有效性科学依据药理研究中的实验室条件、仪器设备、各种试剂及组织管理均应符合GLP要求；实验动物应符合全国家规定的等级动物的要求。试验记录应详细准确，结果应经统计学处理，尽可能表格形式列出统计学结果。 主要药效学应能充分证实其主要治疗作用以八其它较重要的治疗作用，故试验方法或模型应与临床治疗目的的相对应。对主要治疗目的的药学学研究一般应选择至少两种动物和三种动物模型，观察指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好以及客观、宣或半定量的指标进行观测。各种试验一般应设三个剂量组以体现量效关系。制剂的给药途径应与临床相同，各模型均应设阴笥和阳性对照组，阴性对照系不含药物的空白基质，阳性对照系已被证明有效的且剂和给药途径相同的药物（对三、四类药来说）。中药动物模型应首选符合中医病或症的模型，或选用与其相似的动物模型和方法进行试验。但均应以整体动物试验为主，必要时配合体外试验。复方制剂应拆方做试验，用复方制剂与只含主要成分的制剂相比较，应能证明其药效优于单方制剂的毒副作用明显低于单方制剂。 一般药理学研究主要观察药物对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响，四、五类新药免做。药代动力学研究应按规定选择每组5只动物（犬每组2只），设高、中、低三个剂量组，给药途径应与临床药途径一致，测试方法应灵敏。可靠、并应进行血浆蛋白结合率试验。三、四、五类新药可免做药代动力学研究。西药口服固体制剂需进行生物利用度或溶出度试验，尤其是缓、控释制剂。 （四）毒理学研究毒理研究的主要目的是对新药的安全作出评价，为临床试验用药提供科学依据，保证用药安全。新药毒理研究包括急性毒性、长期毒性、局部毒性及特殊试验等。 急性毒性试验研究一次给药后动物的毒性反应，并测定其半数致死量（LD[XB]50[/XB]）。若测不出LD[XB]50[/XB]时可做最大耐受量测定，即选用拟推荐临床试验的给药途径，给动物最大浓度、最大体积的药量，一次或1日内连续2－3次给予动物（如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半）。连续观察7天，详细记录动物反应情况，计算总给药量，并推算出相当于临床给药的倍.数。 长期毒性试验系观察动物因连续而产生的毒性反应，中毒时首先产生的症状，严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。长期毒性试验应用两种动物（啮齿类和非啮齿类），啮齿类常用大白鼠，每组至少20只。西药如毒性试验多于90天，每剂量组为40只，非啮齿类常用犬或猴等，每组至少4只，雌雄各半。如大白鼠长期毒性试验结果无明显毒性，可免做非啮齿类动物的长期毒性。 试验常用三个剂理组（西药若采用大动物也可用两个剂量组），低剂量组应略高于药物对动物的有效量或临床试验用剂量而不按出现任何观察批示的异常。中剂量组应高于药效学试验剂理；而高剂量组应致部分动物出现毒性反应或死亡。给药途径应与临床试验和途径相一致。任何可给药方式都保证动物定时定量地得到药物，西药制剂的试验周期为临床用药的时间的3－4倍。中药制剂为用药时间的2倍以上。观察指标有：一般体征、体重、行为、尿常规、血常规、肝肾功能及重要器官的肉眼观察和病理检查，必要时可作骨髓检查或血液生化检查。大动物应检查心率和心电图。对有特殊毒性所累及的器官应设立检查指标；注射剂及生化制品应进行热原、异性蛋白及过敏性试验、局部毒性对于外用制剂是非常重要的，应根据不同的用药部位，选用适宜的动物进行相应的局部剌激试验，过敏试验，必要时应用透皮吸收试验。 特殊毒性试验包括致突变、生殖毒性和致癌三项试验。西药三、四、五类新药及中药二、三、四、五类新药均可免做。