五、微球剂与磁性微球

（一）微球剂（microspheres）微球剂是一种适宜的高分子材料制成的凝胶微球，其中含有药物。策球的粒径很小，以常混悬于油中。例如5氟脲嘧啶于20％明胶中，含量为每含ml16.8mg，加注射用（如麻油），加热至50℃，将两相（即注射用油与5氟脲嘧啶明胶胶液）混匀，在70℃水浴中用超声波处理，使含药凝胶分散球用油中，凝胶微粒径为1－3mm，如用山梨醇半油酸酯级化蓖麻油的聚乙酰酯类作稳定剂，可增加微球的稳定性。抗癌药物制成微球剂后能改善在体内的吸收，分布，由于这种微球对癌细胞有的亲和力，故能浓集于癌细胞周围，特别对淋巴系统肯有指向性。上述氟脲嘧啶微球剂中的氟脲嘧啶是分布散在明胶凝的网状结构中，药物并非包裹成微襄状。另一份专利介绍用聚消乳酸Poly（DL-laeticacid）作襄材包制的微球剂，其结构类似微型胶襄。系将一种药物分散于聚消旋乳酸的甲苯溶液中，在搅拌下加入一种醇相分离剂，即析出微球剂。例：取聚消旋乳酸（粘滞度2.32）1g,溶于50ml甲苯中，另取甲硫酸哒嗪（thioridazine，安定药）0.5g分散于此溶液中，在不断搅拌下滴加异丙醇150ml即出微球剂，直径为25－50mm。 （二）磁性微球（magneticmicrospheres）在70年代初，Kramer报道了用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤(mercaptopurine)包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球。试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。这种载化的特点： 1．减少用药剂量因为将药物随着载体被吸收在靶区周围，使靶很快达到构所需的浓度,在其它部位分布量的相应的减少，因此可降低用药剂量； 2．口服后药物极大部分在局部作用相对地减少了药物对人体正常组织的副作用，特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。 3．加速产生药效，提高疗效有人在科学研究中将造影剂等制成磁性微球量的混悬液，给动物静脉注射。 制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求： 1．载体的骨架物质同在体内能代谢，代谢产应无毒辣，并在一定时间内排出体外。 2．微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在10－20μm之间，最大不超过100。（供注射用者的粒径应在1－3μm以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管。在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效）。 3．具有最大的生物相溶性（biocompatibility）和最小的抗原性（antigenicity）。 4．所含铁磁性物质，在定强度的体外磁场作用下，在大血管中不停留，而靶区毛细血管中停留。 5．具有运转足够量药物能力，而且有定的机械强度和生物降解速度。释药速度适宜，保证在停靶区骨释放出大量药物。W报道了两种制法如下： （1）加热固化法：取人血清蛋白250mg，碘一牛血清蛋白0.02ml，盐酸阿霉素3mg2和超微铁矿粒子（Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm）72mg，加不制成混悬液，将比混悬液加至棉籽油60中在4℃用超声波（100W）匀化1分钟，然后将此匀化液逐渐滴加至100ml预热至110－165℃搅拌（160转／分）的棉籽油中，加热10分钟后冷至25℃，并不断搅拌，加60ml无不乙醚，离心（2000×g）15分钟后，倾出清液。这样反复洗4次后在4℃暗处空气干燥24小时，冻干于4℃贮存。 （2）加交联剂固化法：将上法经超声波处理的匀化液在搅拌下（1600转／分）滴加于25的棉籽油100ml中，搅拌10分钟后上法用乙洗除棉籽油，然后得新混悬在乙醚中（每40微球加乙醚100ml），加02M2，3丁二酮或01M甲醛的乙醚溶液为交联剂，混悬液迅速搅拌15或60分钟，立即加100ml乙醚洗除过量的交联剂离心（2000×g）10分钟，倾去清液，这样共洗4次，冻干，于4℃贮存。国内报道5-Fu磁性微球载体的设计，口服后在体外应用磁场，使其吸着在食道的癌变区，释放出5-Fu被癌组织吸收，用于治疗食管癌。这样可以用较小的剂量在靶区产生的较高的浓度，而身体的其它正常组织中药物浓度就相应降低，因此药物的毒副作用降低，并加速加强产生药效此外，强磁场也具有抑癌作用。5-Fu磁场微球的制法：将含1％司盘80的液体在蜡予热至60℃同时将5-Fu溶于碱性水溶液，加入明胶（B型，等电点PH4.7－5），还原铁粉，加热至60℃制成明胶液，保持在60℃，在搅拌下，将此明胶液缓缓加入液体石蜡中，继续搅拌5分钟乳化，抽滤将微球分离，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，干燥，以甲醛蒸气固化即得，收率88％。