七、剂型与疗效

剂型和种类很多，组成各异，但对药物释放的速度和程度都能产生不同影响，即使一种药物以相同的剂型和剂量，同一途径给药时，由于剂型因素上的差异，对药物的释放也很可能有很大差别，从而影响到治疗效果。 [b]（一）口服液体剂型[/b] 1．溶液型药剂 （1）溶液型剂的吸收特点：溶液是药物以分子或离子型式分散在体液中的热力学稳定体系，给药部位对水溶液的吸收一般都较快而完全，某些剂型因素引起的限速过程如崩解或溶解，对水溶液都不产生影响，溶液除了供给适宜的生物有效性外，对儿童及老年人服用也方便。 （2）影响吸收的因素：①药物的溶解度；②溶媒与附加剂的影响。 2．混悬型药剂 （1）混悬型药剂的特点：混悬液在吸收前药物颗粒必须溶解，溶解过程是否为主速过程，取决于药物的溶解度以及剂型中的附加剂等因素，故混悬液在吸收过程中的影响因素比溶液剂要多。 （2）影响混悬剂吸收的因素：①药物因素；②分散媒和附加剂。 [b]（二）口服固体剂型[/b] 1．散剂一般与混悬液有关的生物利用度问题也与散剂有关，如颗粒大小、溶解溶解速度、成份间可能的相互作用以及贮存中的变化等。散剂中药物粒子大小对其溶解性能和生物利用度有很大影响，哪难溶性药物安体舒通，灰黄霉素微粉化后，在体内吸收率明提高。但用减小粒径的方法来增加药物吸收，一般只适合于胃肠道吸收受溶解速率限制的情况，对水溶性或弱碱性药物在酸性胃液中溶解很快，而吸收主要是在肠道，则胃的排空是这些药物的限速过程。在考虑对粒径的要求时，还需注意药物的性质及应用特点。如药物要求较快达到较高血药浓度时，一般以粒度小的粒子为宜。但有些药物在胃中不稳定，如红霉素粒子细度增加时，药物分解加快有效性降低；刺激性药物如呋喃妥因宜用较大粒子，以减少其刺激性。又如对某些驱肠虫药物的动物实验表明根据肠虫寄生的部位也需要考虑药物的粒子大小，使对宿主的吸收减至最小而对寄生虫的毒性作用可以增大。总之，对散剂粒子的大小，要考虑治疗要求和应用方面的特点。 2．胶囊剂一般胶囊剂不象片剂、丸剂在制备时需加粘合剂及一定的压力，所以胶囊剂服用后在胃中崩解较快，囊壳破裂后，药物可迅速分散，以大面积的暴露在胃液中，故药物释放到胃肠液中去的速度减慢。 3．片剂片剂为最广泛采用的一种剂型，同时与药物吸收有关的药物生物利用度方面存在的问题也最多，其中主要是由于片剂有效面积的减少而使药物从片剂中释放到肋肠液中去的速度减慢。 （1）药物从片剂吸收入机体的过程：除极易溶于水的药物外，片剂的溶出速度常数K1是很小的，片剂经第一次崩解碎成粗粒，使有效面积增加，但远远小于第二次崩解成更细粒子的有效表面积，所以上述三个速度常数关系是K3≥K2≥K1。 （2）剂型因素对片剂溶出速率和药物吸收的影响：①药物粒子大小，片剂在体内崩解后分散程度与颗粒接近，故减小药粒径也或以加快溶出速率和吸收。②赋形剂对药物的吸收的影响赋形剂对药物的影响主要表现在两个方面：一是赋形剂可以影响药物剂型的理化性状，从而影响到药物在体内的释放、溶解、扩散、渗透以及与药物产生化学反应，使药物分解失效。③工艺因素对药物的吸收影响。④贮存对药物吸收的影响。 [b]（三）注射剂型[/b] 1．注射部位与吸收的关系 （1）静脉注射给药：静脉注射一般可视为完全吸收，药物和利用度为100%。 （2）肌肉注射给药：不如静脉较快的达到最高血压浓度，多数药物肌注治疗比较确实，但不是所有的药物通过肌注都能达到的较高的血液浓度。 （3）皮下注射给药：皮下组织内的血流速度低于肌肉组织，故吸收也比肌肉慢，但也有例外，如胰岛素，皮下注射还存在注射容量及刺激性等问题。 2．影响注射吸收的剂型因素 （1）药理的理化性质； （2）溶媒和附加剂。 [b]（四）服用剂型[/b] 1．服用药剂的吸收眼用药剂可将药物作用局限于局部，以减少药量及可能出现的全身作用。但要产生局部作用必须在使用部位有足够的药物吸收，并能保持有效的浓度。由于眼部病灶的深浅不同，因此，眼用药剂的治疗疗效果首先取决于药物在眼内的吸收至到达病灶部位。所谓眼部吸收也就是眼内各部位的药物透性问题。药物的吸收途径是滴入结膜囊内，可以角膜及结膜两条途径吸收，而主要是通过角膜进入眼内。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yiyuanyaoxue/yiyuanyaoxue035.jpg[alt][/alt][/img] 2．影响吸收的因素 （1）生理因素：角膜损伤、药液在眼内的贮存量等。 （2）药物的剂型因素：①常用的剂型及特点；②药物的Pka及注射液的pH对吸收的影响。 [b]（五）直肠给药剂型[/b] 直肠给药多制成栓剂或灌肠剂，用于局部治疗或全身作用。 1．药物从直肠吸收的过程相当复杂，影响因素也较多，其机理尚未完全阐明，现认为吸收过程可能有两种形式： （1）通过直肠分泌液的吸收：栓剂给药后，首先药物要从基质中释放出来，溶解扩散到周围的水溶性体液中，然后能过粘膜上皮细胞，进入直肠上下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收，通过直肠粘膜的吸收机理主要是被动扩散。 （2）不通过直肠分泌液的吸收：除上述过程外，也可能存在药物从油脂基质中直接达到直肠粘膜中而吸收的过程，药物从基质中扩散到粘膜吸收部位是吸收的一个限速过程。 2．影响吸收的因素 （1）生理因素：①直肠吸收的特点：直肠的吸收面积以及局部液体容量与胃、小肠相比要小得多，但直肠与肛门部位血管的分布有其特殊性。药物被直肠粘膜吸收，收入淋巴系统和直肠上、中、下静脉及肛管静脉、直肠上静脉的药物进入肝脏，而在直肠中，下静脉和肛管静脉的药物，通过下腔大静脉，直接进入血液循环。②直肠的生理状态；直肠有粪便存在可以影响药物的扩散和互吸收表面的接触，所以一般空直肠比充有粪便的直肠有较多的吸收。 （2）药物的剂型因素：①药物性质；直肠吸收剂型主要适用于在直肠有较多吸收且无刺激性的药物，不少药物直肠给药吸收较好，可以得到有效的血浓度。直肠粘膜为类脂屏障，一般脂溶性分子型约物比离子型吸收容易。②栓剂基质：常用的栓剂基质有油脂性和水溶性两类。不仅基质本身的理化性状如熔点、溶解性能、油/水分配系数等能影响药物的吸收，而且药物在不同基质中的的直化性质也能影响药物的释放和吸收，所以影响因素是比较复杂的。栓剂基质中加入一定量的表面活性剂可促进药物的释放和吸收，但浓度较大时，产生胶团将包在其中反而阻碍了药物的吸收。 [b]（六）肺吸收剂型[/b] 将药物分散成微粒（液体或固体）吸入呼吸系统进行治疗的方法称为吸入疗法。吸入治疗主要起局部作用，但药物经肺吸收后也能起全身吸收作用，吸及剂型中应用最多的是气雾剂，为一速效制剂。 1．呼吸系统的生理特点 肺脏是由气管、支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡组成，肺泡距血管很近，数目也多，估计达3～4亿，总面积可达200m[SB]2[/SB]与小肠粘膜细绒毛总面积大致相等。此外，气管、支气管和终末细支气管等也有一定的吸收能力。通过肺部的血液循环量很大，且到肺泡的毛细管的总面积大约90m[SB]2[/SB]，具有很大的吸收表面，这些都是肺吸收迅速的主要原因。气溶胶吸入后，随着药物微粒的沉着，溶解的扩散而出现呼吸道的局部作用和吸收作用。在局部作用是治疗目的时，必须控制微粒可能达到的部位，如欲产生吸收作用，则要求药物粒妇能充分到达吸收迅速的肺泡。 2．影响药物在呼吸系统分布的因素 （1）呼吸道气流；正常人每分钟呼吸15～16次，每次吸气量约为500～600cm[SB]3[/SB]，其中约有200cm[SB]3[/SB]左右存在于咽、气管及支气管之间，这些气体在呼气进又被呼出，并未进行气体交换，因此，这些部位称为死腔，其余400cm[SB]3[/SB]气体则通过死腔进入肺内。在死腔部位气体的流动常呈湍流状态，吸入的气体和肺中的贮气能在此外混合，而且促使较大粒子的沉着，当空气进入支气管以下部位时则多呈层流状态，气流速度渐次减慢，易使气体中所含微粒沉积。这些呼吸时的气体动力学因素是影响药粒分布和吸收和一个重要因素。药物在呼吸系统的分布还受呼吸量及呼吸频率等的影响，通常吸入药粒的保留率与呼吸量成正比，而与呼吸频率成反比，吸入空气容量大时，药粒可进入较深的部位，需要产生吸收作用时，应在深吸气入气溶胶，而后闭口暂停呼气片刻，使微粒充分吸入并在下呼吸道沉着；反之，频繁的强口浅呼吸则可使大部分微粒随呼气而丢失。吸入呼吸道的微粒的沉着并非单纯由于重力作用，认为微粒的沉着受到重力沉降、惯性嵌入和布朗运动三种作用的影响，前两种以较大的微粒居多，常沉积于鼻腔、咽喉、气管及分支处，惯性嵌入是由于这些部位的气流突然改变，气道内压低，气流速度快，粒予易与粘膜造成惯性嵌入，气溶胶中不同大小的粒子重力沉降速度可按Stokes公式的几个因素来说明，具有布朗运动的微粒是极细的粒子，直径0.002～0.5μm，主要沉积于肺泡内。 （2）药物粒子的大小：药物粒子的大小是影响气溶胶能否深入肺部的主要因素，粒子较粗，大部分落在上呼吸道粘膜上，因而呼吸较慢，如粒子太细则进入细胞后，大部分由呼气排出，一般认为粒径大于10μm者差不多完全停留在鼻道中，大于6μm可能到不了肺泡管；大于2μm者可达不到肺泡，而以1μm大小粒子为好，但有被呼出的可能，综合研究结果认为进入肺部的粒子以0.5～5μm为最适宜，有人将三种不同粒径的色甘酸钠粉末雾剂应用于人体，观察粒径大小与呼吸的关系。用药后0.5～1小时间隔收集尿液至5小时，并收集漱口水，给药期间呼出的药物亦用滤器收集，大、中、小的平均直径为11.7、6、2μm，结果表明，尿回收量以小粒子最高，漱口水中回收量大粒子最高，呼出量占的比例很少。故认为气雾剂以小粒给药为好。 （3）药物性质：药物必须能溶解于呼吸道的分泌液中，不然不会吸收，药物从肺部吸收订要是单纯的扩散吸收。吸收速度与药物的分子量及脂溶性有关。另外药物的吸湿性也能影响粒子的大小，如吸湿性大，通过湿度很大的呼吸道时，粒子就能逐渐增大，一般不溶性物质不改变粒径，微溶性药物约增加1.35～1.55倍，可溶性物质可增至3倍，这种性质也可适当利用，使粒子达到予期的部位。不带电荷的小粒子在鼻腔区的沉着很小，但当带电荷时，在鼻孔和鼻内的沉着可能增加。 （4）剂型与工艺：气雾剂是借抛射剂的压力将药物射出，常用的抛射剂是氟氯烷烃类，对人体存在安全问题，为此在工艺上也研究一些吸入装置，可以不用抛射剂而使药物到达胴部，如旋转式吸入器，是将微粉化的药物装入胶囊内，胶囊放入推进器内，揿动插孔针，使胶囊穿孔，将喷咀放入口腔中，进行深呼吸，转动推动器，由于离心力，而使药粒从胶囊孔压出，随气流到达肺部。 [b]（七）皮肤用剂型[/b] 这些类剂型主要用于涂敷皮肤表面，在局部发生作用以防治皮肤疾患，但患病部位的深浅不同，在表面角质层以下时，由于角质层的屏障作用，很多有效的药物在局部治疗上不起作用，就是由于不能穿透皮肤之故。如抗真菌药灰黄霉素就是一个明显例子，只能口服吸收后分布皮肤组织中起作用。 1．皮肤的屏障作用 皮肤的主要屏障功能认为几乎完全在于角质层，它能防止化学物质的穿透，已被实验证明，剥离角质层皮肤变得很易渗透，如没有角质层的皮肤对水、乙醇、雌二醇、苯丙胺等的渗透系数分别为完整皮肤的20～100、20、15、6000倍；离体的角质层几乎象完整的皮肤一样不易渗透；用于体外试验的死亡皮肤，表现与存活皮肤几乎相同的通透性，说明表皮的活细胞对皮肤的通透性不起很大作用，皮肤的这种屏障功能与角质层的结构有关，角化细胞是最有效的保护屏障，细胞内含角蛋白及纤维蛋白，对化学物质具有大的低抗力，角化细胞还含有结构脂质及水溶性物质（可使角质层进行水合作用）在细胞间隙也充有脂质可控制水溶性药物的扩散，由于脂质的存在，角质层显示出具有亲脂性结构的特性，一般脂溶性药物易于透入角质层。 2．影响透皮吸收的因素 （1）生理因素：皮肤的应用部位、生理及病理状态、温度、用药面积及时间以及个体差异等因素均可影响药物的透过和吸收。角质层保持水分的能力，是维持皮肤正常功能的必要条件，对药物吸收亦起重大影响。用人皮肤的在体实验，对皮肤含水量与水杨酸衍生物的吸收量比较，很说明问题，即在人的前臂皮肤上固定一个塑料制的吸收槽中加干燥剂的情况和用水湿润的情况进行比较，则不论哪种药物都是皮肤含水量多时吸收速度快。又由于角质层缺乏体液循环，所以它可作该部位的药物吸收屏障，但传热能力较差。通常肤温越高越增加吸收。另外如用石油醚、苯和氯仿等有机溶媒擦试皮肤，可增加药物吸收。这可能与皮肤表面的脱脂及角质层质的溶解有关。 （2）药物和剂型因素：①药物性质：药物和透皮吸收属于被动扩散，角质层下面的活细胞对大多数化学物质的透过阻力小，故药物通过角质层的扩散认为是透皮吸收的限速过程。角质层具有类脂膜的通透特性脂溶性分子较易透入，但其下层的表皮活细胞间隙较大，即使微溶于水的药物也能较快地透过水性细胞间隙。故一般认为分子量低于1000，在油、水中有适当溶解度的药物较易透过皮肤吸收。②基质与赋形剂；以往特别重视配伍、稳定和产品的外观，双忽略赋形剂中各组分对增强或阻碍药物渗透皮肤的影响，只是到了最近才有很多的试验和临床证明赋形剂能影响皮肤渗透。有关赋形剂对皮肤渗透的影响，研究结果并不一致，有时甚至相互予盾，这是因为：所用试验试验动力和方法不同；对药物—赋形剂间和相互作用和不同赋形剂的作用缺乏注意；缺少对阐明结果有关的热力学考虑。目前，对于设计可增加渗渗和赋形剂问题，有两种方法。一种是改变赋形剂的物理特性，以免影响药物从赋形剂扩散入皮肤，最好是选用与药物结合不太紧的，因为药物在渗入皮肤之前必须先从基质中释放出来，经体内外实验证明，由于选择对渗透物质有低亲和力或在其中溶解度小的赋形剂，则有利于药物的释放。另一种是加入能影响表皮屏障功能的物质---促进剂，如将药物溶于二甲基亚砚等，可引起屏障变化或改变毛囊和皮脂腺途径，减低皮肤对渗透的阻力。赋形剂中促进药物通过皮肤附属器途径的吸收方面有很大意义，这个方面值得注意的是由水、丙二醇和湿润剂组成的赋形剂。丙二醇与表面活性在一起能促进水溶性药物通过毛囊途径的渗透，又丙二醇是一种较好的赋形剂，如使用1%氟脲嘧啶丙二醇溶液和5%的氟脲嘧啶软膏具有同样的临床疗效。 目前，为促进吸收，是用塑料薄膜盖覆下局部应用皮质甾醇类，用于治疗顽固性牛皮癣。 常用的亲水性溶媒丙二醇或表面活性剂、尿素、二甲基亚砚、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺等。由于这些溶媒具有强吸湿性，可提高角质层的水合作用，并在角质层中与水相互作用引起真皮发炎和发热，从而使角质层渗透作用增强。常用的促进剂有：①二甲基亚砜（DMSO）：它是传统的渗透促进剂，在结构方面，DMSO可起泡胀剂的作用，形成角质层沟槽，降低角质层的阻力，有利于药物的通过。二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺系两个与DMSO化学结构相关的化合物，均已用作渗透促进剂，虽然促进药物涌透的效果不及二甲基亚砜，但对皮肤的刺激怀小。②尿素：它使皮肤屏障功能发生两种变化，一是增加角质层的水合作用，二是与皮肤机制可能与水合作有关。③氮酮：是最近开发的渗透促进剂，化学名一十二烷基氮杂环庚烷酮-2。是一种无色澄明液体，可用于凝胶、霜剂、洗剂或溶液剂等。其刺激小、作用强，低浓度就能促进皮质激素、红霉素、林可霉素、灰黄霉素、氟按嘧啶、消炎痛和氢醌等许多药物的透皮吸收，获得最佳效应的氮酮常用浓度为0.1％～５％。因此，在透皮给药系统中具有特殊用透。总之，剂型不同，对疗效产生的影响不同，其内在因素是很复杂的。