第102章　药疹

凡对患者有益而用于预防、诊断、治疗的药物，无论通过任何途径进入机体后，所引起的皮肤和（或）粘膜损害的不良反应，谓之药疹。为皮肤科急诊中常见的病种，占我院皮肤科急诊8.7%。 [b]一、病因学[/b] 大多数药物都具有引起药疹的可能性，其中包括中草药物，但以抗原性较强者引起的最多。常见者为抗生素类，磺胺类，氨基比林、安乃近、保太松、水杨酸果等解热止痛类，催眠、抗癫痫类，抗毒素等血清类药物。根据药物结构分析，凡带有苯环及嘧啶环的药物，具有较强的致敏力。此外，对患有先天过敏性疾病的机体及重要器官患有疾病的患者，发生药疹的危险性比较大。 [b]二、发病机理[/b] 多数药疹的发病机制不清，大体可分为过敏与非过敏反应性机制。 （一）非过敏反应性机制 包括有药物的过量、副作用、直接毒性反应、特定性反应（idiosyeracy）、Jarish-Hexheimer反应、菌群失调（ecologic imbalance）、向生体性效应（bio-trophiceffect）、药物之间的相互影响等。 （二）过敏反应性机制 大多数药疹由此机制引起，机理较复杂。大分子药物如血清、疫苗、脏器提取物、蛋白制品如酶类等，本身即为全抗原，有致敏作用；但大多数药物本身或其代谢产物是小分子物质，分子量小于1000，为半抗原，当进入机体内与蛋白质、多肽等大分子载体发生不可逆性共价键，形成结合性抗原之后就具有致敏作用。 当机体被药物性抗原致敏后，再接触同类抗原时，机体可通过抗体介导的第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型等变态反应，或致敏淋巴细胞Ⅳ型反应，或两类兼有的反应，导致皮肤或（及）粘膜出现急性炎症性反应而发生药疹。由于药物化学结构的差异性、代谢物的复杂性，从而药物抗原决定簇就多而复杂，此外，个体之间对药物的反应形式又存在着差别，因之，同一种药物可在不同患者中引起不同类型的皮肤损害。反之，同一类型的皮肤损害也可由不同的药物所引起。 过敏反应性机制引发的药疹常有下述特点：①皮疹的发生与药量间无直线关系，并只在少数人中间出现；②第一次接触药物后有4～20天潜伏期，一般为7～10天，以后再接触该药时好不再有潜伏期，而在几分钟至24[SB]h[/SB]内发病；③临床表现与药物的药理特性无关，有时可伴有哮喘、关节炎、淋巴结肿大、外周血啫酸粒细胞增多，甚至过敏性休克等过敏反应为特点的表现；④与结构相似药物间可出现交叉反应。 [b]三、临床表现[/b] 药疹可在临床上模拟任何种皮肤病，现将急诊中能见到者，分型叙述于后。 （一）麻疹样或猩红热样红斑型药疹 亦称发疹型药疹。较常见，属轻型药疹，可能由第Ⅳ型变态反应所引起。 1．引发药物 多为解热止痛药，巴比妥，青霉素，链霉素，磺胺等。 2．临床表现突然发疹，常同时伴有轻或中度发热，中或重度瘙痒。麻疹样红斑型药疹皮肤损害与麻疹酷似，为散在或密集的红色帽针头样后疹，以躯干为多，可泛发全身。猩红热样型药疹的损害与猩红热相似。初起为细小红斑，从面、颈、上肢、躯干顺序向下发展，于2～3天可遍布全身并相互融合。面部四肢可出现肿胀，以皱褶处及四肢屈侧为明显。 3．鉴别诊断 应与麻疹、猩红热相鉴别。可依据药疹的发热与发疹间无传染病性规律，无扁桃腺化脓性炎症、杨莓舌、卡他症状及全身严重性中毒症状几点而与之鉴别。 （二）固定性红斑型药疹 或称固定性药疹，属轻型药疹，较常见。 1．引发药物 常为磺胺类，解热止痛类，催眠镇静类，四环素，酚酞等。 2．临床表现 起病急，皮损为孤立性或数个境界清楚的圆或椭圆形水肿性红斑，一般不对称，1～4cm直径大小，重者红斑上可出现大疱。有痒感而一般无全身性症状。皮损可发生在皮肤任何部位。位于唇、口周、龟头、肛门等皮肤粘膜交界部位者，常易出现糜烂或继发感染而引起疼痛，此时，患者常来急诊。皮损历1周不退，留有灰黑色色素沉着斑，经久不退。再服该药时，于数分钟或数小时内在原处发痒，继而出现同样损害并向周围扩大，致使表现为中央色素加深而边缘潮红的损害。复发时，其他部位可出现新皮损。 （三）荨麻疹型药疹 较常见。多由第Ⅰ型及第Ⅲ型，偶由第Ⅱ型变态反应所引起。 1．引发药物 多为青霉素，血清制品，痢特灵，水杨酸盐，磺胺，普鲁卡因等。 2．临床表现 与急性荨麻疹相似。也可有高热、关节痛、淋巴结肿大、血管性水肿、蛋白尿等血清病样综合征样表现，并可累及内脏，甚至发生过敏性休克。 （四）Stevens-Johson综合征型药疹多由Ⅲ型变态反应引起，属重型药疹。 1．引发药物 常为磺胺类特别是长效磺胺，巴比妥，保太松等解热镇前药，苯妥英钠等。 2．临床表现 发病急，伴高热等全身中毒性症状。皮损分布广泛，以水疱、大疱、糜烂与结痂为主。常位于腔口周围，并严重地侵及粘膜。可出现肝、肾功能障碍并伴发肺炎等合并症，病死率5%～10%。 （五）紫癜型药疹 由Ⅱ或Ⅲ型变态反应引起。 1．引发药物 多为磺胺类，保泰松，消炎痛，苯妥英钠，巴比妥等。 2．临床表现 轻者双小腿出现瘀点或瘀斑，散在或密集，重者四肢、躯干均可累及，甚至伴有粘膜出血，贫血等。Ⅲ型反应引起者为血管炎的表现，皮损形态可自风团、丘疹、结节，水疱至坏死溃疡等多种成分，但均有可触及紫癜性损害（palpable purpura）出现。重者可有肾、消化道、神经系统受累，并伴有发热、关节痛等全身症状。 （六）中毒性坏死性表皮松解型药疹（TEN）为最重型药疹，一般均在急诊中先见到。 1．引发药物 磺胺类，水杨酸盐，保泰松、氨基比林等解热镇痛药，酚酞，青霉素，四环素，巴比妥，苯妥英钠等。 2．临床表现 起病急，伴有高热、烦躁、嗜睡、抽搐、昏迷等明显全身中毒症状。皮肤表现为表皮全层坏死及表皮下大疱形成。开始时为大片鲜红斑片，继而紫褐色，1～2天内斑上出现大疱并扩展，副合成几十厘米大小，呈现出多数平行性条状绉纹。大疱极易擦破而出现大片糜烂，类似Ⅱ度烫伤。Nilolsky征（十），同时，口、眼、鼻、上呼吸道、阴部、食管处粘膜，可广泛受累。粘膜脱落后出现大片糜烂面。疼痛极著。体温常持续在40℃上下，历2～3周不退。心、肾、肝、脑亦常受累。预后严重，病死率25%～50%。多因继发感染、肝肾功能障碍、水电解质紊乱而死亡。 3．鉴别诊断 需与中毒性休克综合征（toxic shock syudrome）相鉴别。后者发生在月经来潮期妇女，皮肤虽出现广泛性红斑及脱屑，但无大疱出现，亦无疼痛而可鉴别。此外尚须与葡萄球菌性皮肤烫伤样综合征相鉴别（staphylococcal scalded skin syndrome,简称SSSS），该病全身性中毒反应亦明显，出现全身性红斑及大疱性损害，但其病变较浅，表皮松解所形成的裂隙在角层下面的颗粒层和棘细胞层上部；而前者则发生在基底细胞下方。若诊断有困难时，可取水疱表皮进行冰冻切片做HE染色即可鉴别。 （七）剥脱性皮炎型药疹 可能由Ⅳ型变态反应或重金属药物的直接毒性作用所引起，属重型药疹。 1．引发药物 多为鲁米那，磺胺类，保泰松，苯妥英钠，对氨基苯甲酸，链霉素，金、砷等重金属。其他如羟吡唑嘧啶（Allopurinol）、甲氧噻吩头孢菌素（Cefoxitin）、甲氰咪胍、氯喹、异烟肼、硫酰脲（Sulfonylurea）等亦可引起。 2．临床表现 首次用药潜伏期长，一般在20天以上。其中部分患者是在发疹型药疹基础上继续用药而发生。 此型药疹在发病开始即有寒战、高热等全身症状出现。皮损起初表现为麻疹样或猩红热样型损害，逐渐增重，最终全身皮肤呈现弥漫性潮红、肿胀，皱褶部位出现水疱、糜烂、渗液、结痂。灼痒感重；同时，唇、口腔粘膜潮红、水肿或水疱糜烂、结痂；眼结合膜水肿，分泌物多，畏光。全身浅表淋巴结可肿大。一般于两周后，红肿减轻，全身皮肤开始鳞片状脱屑，手足可呈套状剥脱，头发与甲亦可脱落。病程2～4周。重者可伴发支气管肺炎，中毒性肝炎，肾炎，皮肤感染，甚至败血症。若处理不当，伴发水电解质紊乱、继发感染时也可危及生命。 （八）光感型药疹 服药后需经紫外线作用后才出现皮损。分光毒及光过敏性反应两类。 1．诱发药物 磺胺类，四环素，灰黄霉素，酚噻嗪类，萘啶酸，苯海拉明，去敏灵，奎宁，异烟肼，维生素B[XB]1[/XB]，氨甲喋呤等。 2．临床表现光毒反应性损害，可发生在初次服药的患者，经日晒后2～8h，暴光部位皮肤出现红斑、水肿或大疱。光过敏反应性损害则于暴光后有5～20天致敏潜伏期，以后再暴光时，于数分至48h内发病。皮损可为红斑风团性损害，也可为丘疹、水肿性斑块、结节、水疱或湿疹样等多形态性损害。除暴光部位外，非暴光部位也可发生。均伴瘙痒。 （九）系统性红斑狼疮（SLE）综合征样反应 1．诱发SLE的药物 指能激发潜在的SLE，或使已出现的SLE症状更形加重的药物。主要为青霉素，磺胺类，保泰松等。临床表现与SLE相同。停药后并不能阻止病的发展。 2．产生SLE的药物 指具有引起SLE综合征效能的药物。主要为肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺，异烟肼，苯妥英钠等。所引起的临床症状与真性SLE相同，但较轻。抗核抗体滴度很高，红斑狼疮细胞（十），而抗双链DNA抗体（-），补体总活性值正常。肾与中枢神经系统很少受累。停药后可愈。 [b]四、诊断[/b] 由于药疹临床类型多，急诊工程师要时刻警惕药疹的可能性，但必须能排除其所模拟之疾病后才能做出正确诊断。又由于急诊中见到的药疹多为过敏反应性机制，下述规律有助于诊断：①有明确服药史；②初次接触有一定潜伏期；③皮疹发生突然，多数为对称性分布，进展快，1～2日即可遍及全身，皮疹色鲜红，伴瘙痒。皮疹与发热间无传染性规律；④对服用多种药物的复杂病例，主要根据服药与发疹两者在时间上的关联，并参考疹型与诱发药物间的规律进行分析，常能找出致敏药物。对初次使用之药物，一般将分析重点限在两周之内；对再次使用者，可限在3天之内。 [b]五、药疹的治疗[/b] （一）病因治疗尽可能明确病因，立即停用致敏或可疑致敏性药物，并终身禁用。鼓励病人多饮水或输液以加速药物自体内的排出。对由重金属如砒、金等引起的药疹，要给与络合剂，如二巯基丙醇（BAL）等使之与重金属离子络合后从尿中排出。BAL用法为第1～2日肌内注射3mg/kg，每4h一次，第3天改为每6h一次，以后10天内每日2次。 （二）对症及支持疗法 对重型药疹的治疗原则为及时抢救，尽早收入院治疗。留院观察时，须加强护理，加强支持疗法，严防或治疗继发感染，避免再次发生交叉过敏性反应。 1．抗休克与供氧 对伴发过敏性休克者要分秒必争，立即皮下或肌内注射1:1000肾上腺素0.3～0.5ml。呼吸困难者予以吸氧，喉头水肿已堵塞呼吸道时，可考虑气管切开。 2．激素 对Steveus-Johson综合征、TEN、重症剥脱性皮炎型药疹者，及早使用大剂量糖皮质激素为挽救生命的关键措施。用量应足以控制临床症状为准。一般用量为相当于强的松60～100mg/d的剂量。不能口服时，以琥拍酸氢化可的松200～400mg或氟美松5～10mg，加在5%～10%葡萄糖500～1000ml，静脉点滴，8h内输完。待病情稳定后可改口服。症状控制后应尽快减量至停药。 3．抗组胺药 选H[XB]1[/XB]受体拮抗剂，如苯海拉明每次50mg，每日3次或20mg肌注，每日3次等，对皮肢瘙痒与水肿的缓解有一定效果。 4．维持水电解质平衡 注意胶体或蛋白质的输入量，必要时输血或血浆。 5．预防及治疗感染对大面积表皮脱落者应按烧伤对待，要求无菌性操作，包括房屋、床单等的无菌消毒。要及时进行皮肤损害与血液的细菌培养（包括真菌培养）和药敏试验，并均须投以与致敏药物结构无关的全身性抗生素。 6．伴发其他脏器损害的处理 如伴有再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、血小板减少、溶血性贫血等则按血液病常规处理。对伴有心、肝、肾等方面的受累时亦应按内科常规处理。 7．粘膜损害的处理 可用3%硼酸水清洗结膜，皮质类固醇眼药滴眼每3h一次。解膜受累时要用抗生素眼药膏予以保护。要注意保护口腔粘膜损害的清洁，用2%碳酸氢钠或1%～2%H[XB]2[/XB]O[XB]2[/XB]漱口，必要时应请眼科或口腔科医师共同处理。 8．皮肤损害的局部治疗 选用无刺激、具保护性并有一定收敛作用的药物，根据损害的特点进行治疗。肿胀明显或渗液性损害，可用生理盐水或次醋醋铝液1:20～1:40进行开放性湿敷，每次20min，若已连续6次后，须停用至少0.5h，才能再次应用。渗出一旦停止，即可改用0.5%～1%氢化可的松霜，或硼锌糊，或30%氧化锌油。对TEN大面积大疱及糜烂面的治疗，以保持局部干燥为宜。可将全身皮肤暴露在无菌布罩内，用40W灯泡数个烘烤，以促进创面干燥。然后用1%龙胆紫或硝酸银（0.2%）涂面糜烂部位。 （三）对轻型药疹的治疗 一般于停药后2～7天皮损即可消退。若全身症状明显时，可口服相当于强的松20～40mg/d，皮疹消退后即可停药或减量。有继发感染时给与全身性抗生素治疗。局部可用单纯扑粉或炉甘石洗剂以止痒消炎，有糜烂渗液时可用湿敷。 （王洪琛） [b]参考文献[/b] [1]Rook, A et al: Textbook lf Dermatology. 4 th ed. 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