第二节　重症肌无力

[b]一、定义[/b] 重症肌无力（MG）是累及神经肌肉接头（neuromuscular junction, NMJ）处突触后膜上乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor, AChR）主要由AChR抗体（autibody,Ab）介导、细胞免疫和补体参与的自身免疫性疾病。其特征为临床上最轻暮重、活动后加重、休息后减轻的骨骼肌无力；电生理见低频超强重复电刺激的波幅递减；药理学上对箭毒类药物的过度敏感性和胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitor, ChEI）治疗有效；体液免疫AChR增高；免疫病理学为NMJ处突触后膜皱折减少，变平坦，以及AChR减少。 [b]二、一般资料[/b] MG可发生于任何年龄。女为男的两倍。发病高峰，女为20～30岁，男为50～70岁。25％病人于21岁前起病。其罹病率为2/10万～10/10万。 [b]三、发病机理[/b] （一）AChR Ab起重要作用　85％MG病人血中有AChRAb，其Ab滴度与临床病情相关；新生儿MG出生时血AChRAb高，病情重，几天后Ab滴度下降，病情减轻；MG病人血浆交换后，其病情随AChRAb滴度下降而好转；用由电鳗提取所得AChR主动免疫家兔实验性变态反应性（EA）MG，其血AChRAb也高。这些提示AChRAb与MG病情相关。当血浆交换后病人病情好转时，若把其血浆，或由其血浆提取的IgG或AChRAb输回给病人，则其病情复恶化。若把由MG病人，或EAMG动物血中提取的AChRAb，输入实验动物，则可致MG的被动转移。这些提示：AChRAb可致MG。在MG病人，尤其是被动转移EAMG动物NMJ处突触后膜上，用免疫病理学方法，可检出AChRAb。这些提示AChRAb是通过NMJ处突触后膜上AChR而致MG。 AChRAb的作用机理是与AChR和Ach结合部位相结合，竞争性地直接抑制Ach的结合；与AChR上非Ach结合部位结合，通过空间妨碍作用，间接抑制Ach的结合；或通过Ab介导的细胞毒作用，而破坏AChR。也有可能抗AChR周围突触后膜的Ab，通过激活补体，破坏该部突触后膜，结果AChR脱落。 （二）细胞免疫参与　用AChR刺激MG病人周围血淋巴细胞的淋巴母细胞转化试验，结果提示MG病人体内有针对AChR的特异性细胞免疫。MG病人周围血淋巴细胞亚群有变化，用提纯的特殊淋巴细胞亚群，可行MG的被动转移。说明细胞免疫确参与MG的发病机理。 （三）补体参与　MG病人血中总补体量减少与MG病情恶化有关；MG病人与EAMG动物NMJ处突触后膜上有补体沉积。这些提示补体与MG有关。若把AChRAb输入补体耗尽了的实验动物，则不能致EAMG的被动转移。这提示补体也参与MG的发病机理。 （四）是自身免疫性疾病（autoinmmunedisease, AID）　MG病人身上常可测出其他自身抗体，且多伴其他自身免疫性疾病，如：桥本甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、干燥综合征等；其胸腺多有增生。这些提示MG可能与自身免疫有关。 AID所必须具备的条件：①有针对靶器官上抗原的循环Ab或细胞免疫；②免疫应答的靶器官上有特异性抗原；③用此种特异性抗原免疫动物可引起免疫应答，及相应的疾病；④通过病人或患病动物血液中提纯的Ab或免疫活性细胞，能把此病被动转移给正常的实验动物；⑤免疫治疗有效。MG完全符合这些条件，所以，近年已公认MG是针对NMJ处突触后膜上AChR的AID。 （五）自身免疫的起动问题具有某些遗传素质易感个体的胸腺上皮细胞感染了某种病毒而成上皮样细胞，其表面出现的新的抗原决定簇，刺激机体发生免疫应答（细胞和体液免疫）。此种上皮样细胞表面新的抗原决定簇与AChR间有交叉免疫性，此种新产生的免疫应答也针对AChR。于是起了针对NMJ处突触后膜上AChR的自身免疫。 [b]四、临床表现[/b] 多为潜隐性可亚急性起病，很少急性起病。90％病人有眼肌受累，多先为一侧而后为双侧眼睑下垂，复视，常为一过性或间歇性，可发展到动眼完全不能，但瞳孔很少受累。70％病人有面和咽部肌肉无力，病人因口角回缩肌群无力，笑时仅有上唇提起而呈现MG的苦笑面容。因咽、喉肌群无力而有吞咽呛咳、吸入性肺炎、饮水自鼻孔反流、说话后鼻音多、构音不清。 诱发或加重MG的因素包括感染、发烧、失眠和月经来潮等。 大部分病例无肌萎缩，有些病程长者可能因部分失神经而有肌萎缩。腱反射一般存在，通常无感觉和括约肌受累。 [b]五、临床分型[/b] （一）Ⅰ型为眼型。仅有眼肌受累，激素等治疗反应佳，预后佳。 （二）Ⅱ型为全身型。有四肢受累，早期治疗反应好，预后好。又分两型：Ⅱa：四肢受累较轻，无球部受累；Ⅱb：四肢受累较重，有球部受累。 （三）Ⅲ和Ⅳ型均有明显呼吸功能障碍，即危象。但Ⅲ型的病程短于半年，为急性暴发型，治疗反应较差，预后较差。Ⅳ型病程长于半年，治疗反应差，预后差。 （四）Ⅴ型肌萎缩型，即在起病半年内即开始肌萎缩。 过去一般认为MG病人先为眼外肌受累（Ⅰ型），后四肢（Ⅱa）、球部（Ⅱb），最后呼吸（Ⅲ或Ⅳ型）肌受累。有的甚至凭此来判定疗效：降一级（如到Ⅲ到Ⅱ，或Ⅱ到Ⅰ）者为好转，降两级（如Ⅲ到Ⅰ或Ⅳ到Ⅱ）者为显效。但我们的临床观察发现，相当一部分病人以球部、甚至呼吸肌受累作为首先症状，急性起病者，诊断较为困难。近年，免疫学研究发现，各组肌群的AChR抗原性不同，其临床分型与受累肌群有关，而与肌无力严重度无关，受累肌群与AChR的抗原生和机体的免疫应答有关。 [b]六、诊断[/b] 早期MG常被误诊，因疲乏、无力和复视等不具特异性，常被诊为心因性疾病。但详细询问病史，若有晨轻暮重、活动后加重、休息后减的骨骼肌无力；仔细查体发现有易疲劳现象，如眼上视2～3min后，上睑进行性下垂，直到盖住瞳孔，等。 （一）ChEI试验 1.腾喜龙试验　腾喜龙是短效的ChEI，能迅速使肌无力好转，故特别适用于MG的诊断和鉴别诊断。每支10mg，用OT针筒静脉注射，先注入1mg观察2min；若无效再注入3mg观察2min；若仍无显效则把余6mg全注入。因有些病人小量即有效，过量则呈胆碱能性无力。 2.甲基硫酸新斯的明　0.5～2.0mg肌内注射。起效较慢，10～30min达最高峰，作用持续2h。因其M-胆碱副作用较大，故需用阿托品对抗，一般主张用阿托品0.5mg与新斯的明一起肌内注射，也有提出在肌注新斯的明前10min静脉注射阿托品0.4～0.6mg。取病人无力最明显的几个肌群作观察指标，以注射前为0分，最好定为4分，每10min观察一次，每次取各项指标的均值，共观察60min。若6次总分低于8为阴性，8～17为可疑，高于17为阳性。 腾喜龙试验快，省时间，故一般主张先做腾喜龙试验，可疑再做新斯的明试验，因新斯的明试验有较长时间供观察、记录、评分。但为鉴别肌无力和胆碱能危象，若用新斯的明易使胆碱能危象加重。故宜先用腾喜龙。此两药均有ChEI共同的副作用。属于M-胆碱系的有心动过缓、恶心、腹泻、视物模糊，严重者可有呕吐、心跳骤停、血压下降，甚至导致死亡。属于NMJ处的N-胆碱系可见肌束震颤，呼吸停止。作用于神经元间的M-胆碱系可致传导阻滞而发生意识障碍。故建议做新斯的明类试验时，应随时准备好阿托品及其他急救药、注射器，甚至辅助呼吸器械等。 （二）局部箭毒试验　箭毒能与AChR上的ACh结合部位竞争性结合，使有效AChR数减少，安全系数下降而发生传导阻滞。早年曾用全身性箭毒试验，即用正常致麻痹剂量的1/10d-筒箭毒（16mg/kg，静脉注射），已能使MG病人麻痹。已被废弃，因这可能危及MG病人的生命。近年有些MG中心用局部箭毒试验。用压脉带束于上臂，使压力高于动脉收缩压，以阻断该前臂的动脉血流，而后把0.3mgd-筒箭毒稀释于20ml生理盐水中静脉注射，于远端的正中和尺神经作超强重复电刺激，结果95％全身型MG病人可获阳性结果。尽管这较安全，还是应当备用呼吸器等。 （三）电生理试验　低频超强重复电刺激，正常情况下，神经的重复电刺激使每一次神经冲动释放AChR量减少，尽管其ACh量减少，仍能保证正常的NMJ传导（其安全系数为3或4）。但MG病人由AChR数目减少，安全系数降低，正常重复电刺激所致正常生理性ACh释放减少，也会使NMJ处传导障碍。40％～90％MG病人结果阳性。 （四）AChRAb测定　约85％全身性MG病人阳性，但眼型MG的阳性率低，这可能与一般均用自人腓肠肌提取的AChR作抗原有关，而不同肌群AChR的抗原性不同。 （五）纵隔的放射学检查　10％MG病人，尤为老年病人，伴胸腺瘤。相当一部分病人，尤为青年女病人，伴胸腺增生。协和医院组61例眼型病人中，胸腺放射学所见17例（27.87％）正常，12例（19.67％）增生，32例（52.46％）肿瘤。胸腺瘤病人，62％可被正侧位胸片检出。胸腺的CT扫描与病理的符合率高达94％。纵隔检查虽无肋于MG诊断，但明确胸腺有肿瘤或增生，早期摘除，对MG治疗也有一定好处。 （六）预后　单纯眼型MG，25％病人于起病初2年内可有一次自然缓解。以眼症状起病的MG病人中，仅20％为单纯眼型，其无力一直限于眼肌；其余病人渐累及其他肌群。高达半数病人有复发和部分或完全缓解，以起病初几年内更为明显。 严重肌无力病人可危及生命，于起病初几年内病死率为5％～7％。MG病人死亡原因，病程5年以内者多死于重症肌无力本身，5～10年多死于继发感染等，10年以上多死于呼吸及代偿功能衰竭等。 [b]七、治疗[/b] （一）胸腺摘除　全身型和迅速进展的MG病人均应考虑行此手术，将胸腺摘除和非手术组MG病人按年龄和病情严重度相匹配，经研究发现，手术组病人的缓解率和好转程度约为对照组的两倍。术后几月内，约25％～35％病人缓解，60％～80％好转。对胸腺瘤病人，术后一般继以放疗。一般认为劈开胸骨正中切口比经颈切口好，切除完全。由有经验的胸外科、ICU和神经科医师共同配合是降低手术死亡率，提高手术疗效的关键。 （二）大剂量肾上腺皮质类固醇　一般从大量开始，每日或隔日给予；因小量渐加的方法既不能消除、也不能减轻、而只是推迟其用药早期的加重。可用强的松60～100mg，或地塞米松10～20mg静脉滴入。协和医院的经验在平均用药4.1天后开始有加重，持续约4.9天。这可能与其NMJ处的直接阻滞作用有关。若病情较重，必要时配合适量ChEI。应注意肾上腺皮质类固醇副作用的防治，如抗溃疡病治疗、补钾，定期检查血压、血糖和电解质等。 病情好转好，先减ChEI，而后渐减肾上腺皮质类固醇。若减药有困难（指病情重新加重等），可加用依木兰（约2mg/kg体重）后渐减肾上腺皮质类固醇。与肾上腺皮质类固醇相比，依木兰起效慢，但副作用小，故在已经有效的情况下，用副作用小的依木兰有利于肾上腺皮质类固醇减量。隔日用药可使肾上腺皮质类固醇的副作用减少。 个别有溃疡病史病人，若必须用肾上腺皮质类固醇，则可留置胃管，用抗酸剂把胃内容物pH控制在“3”以上，在严密观察下，小心用肾上腺皮质类固醇。 （三）环磷酰胺　每次1000mg，静脉注射，每5天1次；或每次200mg，静脉注射，每周2～3次；或口服每日100mg，一般总量达4～6g起效，直至总量8～10g。儿童3～5mg/kg体重（不超过100mg），分两次用，好转后减量，用2mg/kg体重（不超过50mg）维持。当血白细胞低于4×10[SB]9[/SB]/L或血小板低于100×10[SB]9[/SB]/L时减量；当血白细胞低于3×10[SB]9[/SB]/L或血小板低于60×10[SB]9[/SB]/L时停用。主要副作用为血白细胞、血小板减少，脱发，出血性膀胱炎等。可用于病人不愿或不能用胸腺摘除和肾上腺皮质类固醇的病人，尤为有高血压、糖尿病的MG病人，无明显副作用，疗效较好。 （四）血浆置换　通过定期用正常人血浆或血浆代用品置换病人血浆，降低病人血中AChR Ab，起效迅速。适用于危象病人，但作用不持久，一般6天～6周症状复现，这取决于AChR Ab的半寿期。一般交换量每次2.5L，连续3～8次。若用血浆代用品，则可能因血浆免疫球蛋白降低，机体抵抗力下降而易继发感染。因AChR Ab排空后，通过反馈致其合成增多而使病情恶化。有的连用3～6周时，病情复发并恶化。所以，应当把血浆置换与免疫抑制剂合用，其疗效较好，且持久。 （五）ChEI　病情较重，尤为肌无力危象时应予采用。不宜长期应用，因其只起对症治疗的作用，反会加速NMJ处AChR破坏。溴化新斯的明，对四肢肌无力者效果较好，作用维持3～6h，常用量每日22.5～180mg，口服。美斯的明，对四肢肌无力者较佳，作用维持4～6h，常用量每天60mg。吡啶斯的明，对球部作用较好，作用维持时间较长，为2～8h，常用量120～720mg，口服。 （六）避免使安全系数降低的因素　感染、甲亢或甲减、甲状腺素和肾上腺皮质类固醇应用早期可能导致病情恶化。吗啡和镇静剂等呼吸抑制剂应慎用，但安定相对较安全。氨基糖甙类抗生素，如双氢链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、紫霉素、杆菌肽、多粘菌素等ACh产生和释放的抑制剂应慎用，有肾功能不全者应禁用。β-肾上腺能阻滞剂会使MG加重。肌肉松弛剂（箭毒类）、去极化剂（十甲季胺、丁二酰胆碱）和膜稳定剂（乙酰内脲类、奎宁、普鲁卡因酰胺）等NMJ传导阻滞剂应小心应用。 [b]八、危象[/b] MG危象是指MG病人本身病情加重或治疗不当引起呼吸肌无力所致的严重呼吸困难状态。 （一）肌无力危象　由于MG本身加重，NMJ传导安全系数降低，呼吸肌无力而致的呼吸困难为肌无力危象。这在MG危象中约占95％。治疗主要是用ChEI。先用甲基硫酸新斯的明，肌肉注射，10～15mg/次，作用持续约30～120min，病情稍稳定后改为口服，先用短效的溴化新斯的明或美斯的明，后改为长效的吡啶斯的明，病情较重期间用短效，避免因反覆应用积蓄中毒而致胆碱能危象。必要时用人工呼吸器。 （二）胆碱能危象　由于ChEI过量，突触后膜持续去极化，复极化过程受阻，NMJ处发生胆碱能阻滞而致呼吸肌无力状态。于MG危象中占4％。立即停用ChEI，必要时应静脉注射阿托品2mg，直至出现轻度阿托品中毒。必要时用人工呼吸器。 （三）反拗性危象　又称无反应性危象，是指对ChEI无反应。在MG危象中约占1％。其发病机理不详，治疗主要是对症。