第24章　支气管哮喘的诊治

支气管哮喘（以下简称哮喘）是一种可以逆转的支气管痉挛性疾病。严重而持续地哮喘发作称为哮喘持续状态，此种状态经用一般习用的药物治疗往往不易收效，其病情严重者常需急诊处理。 气道高反应性是引起哮喘发作的病理生理基础。哮喘的临床类型若根据其诱发因素可分为过敏性哮喘（或称外源性哮喘）、感染性哮喘（或称内源性哮喘）、运动性哮喘、药物性哮喘和混合性哮喘，绝大多数的哮喘病例属混合性。 [b]一、支气管哮喘的发病机制[/b] （一）气道高反应性与哮喘 气道高反应性系指受到非过敏性刺激而产生的气道收缩。非过敏性刺激可以是化学介质，如组胺和甲基胆碱，物理性的非过敏性刺激和吸入冷空气，运动或进行高通气呼吸。哮喘患者若吸入一定量的组胺可引起哮喘发作；健康人若吸入等量的组胺，一般不至于引起支气管的痉挛；但若将剂量增大，大大地超过使哮喘患者致喘的剂量，即使健康人也会呈现不同程度的支气管痉挛。像上面提到的冷空气、甲基胆碱和高通气等，对于所有的哮喘患者都可能引起较健康人为强的气道反应，特别是在发作期的患者，有些学者将这些刺激称为非特异性刺激。它们与过敏原等不同，后者称为特异性刺激，因为它们只引起一部分特异的哮喘患者而不是所有哮喘患者产生特殊的气道痉挛。 造成气道高反应性的机理尚未完全阐明。与其形成有关的病理改变可能有气道上皮损害，气道粘膜水肿，交感神经和副交感神经功能失衡，以及支气管平滑肌功能上的变化等。 （二）过敏性哮喘（或外源性哮喘）的发病机理 过敏性哮喘的发病机理较感染性哮喘更为单纯，易于说明。该类患者与过敏原接触后，过敏原的抗原性传递给相应的浆细胞，产生具有特异性的亲细胞性抗体IgE。IgE的一端附着于支气管粘膜下的肥大细胞表面，于是患者便处于致敏状态。若患者再次接触过敏原，则IgE的另一端迅速与特异性抗原结合并且在钙离子和三磷酸腺苷的参与下激活各种酶活性，使肥大细胞脱颗粒，释放出许多介质，如组胺、慢反应物质（SRS-A，现被证实它由一组白三烯化合物所组成）、嗜酸粒细胞趋化因子（ECF-A），中性白细胞趋化因子（NCF-A）和血小板活化因子（PAF）等。组胺可以直接作用于支气管粘膜的受体，使平滑肌痉挛；它也可以刺激迷走神经受体，输送信息于神经中枢，而后通过迷走神经的反射而传递至支气管使其痉挛。上述由过敏原诱发IgE致敏的肥大细胞所释放的化学介质受细胞膜的受体调节。肥大细胞以外，嗜碱粒细胞也参与这种调节。环磷腺苷和环磷鸟苷的比值（cAMP/cGMP）若增高，便可抑制致喘介质从肥大细胞或嗜碱粒细胞中生成和释放，并使支气管平滑肌弛张。若cAMP/cGMP减低则支气管平滑肌收缩。 （三）药物与哮喘 药物可以诱发或加重哮喘，其机理有的是变态反应性的，如喷吸极微量的青霉素而致严重的哮喘发作。有的系由于某些药物的药理作用如心得安和心得平等β阻滞剂。有的如阿司匹林，抑制环加氧酶，因而阻抑了前列腺素的生物合成，特别是PGE的合成（图24-1）。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/jizhenyixue/jizhenyixue075.jpg[alt]花生四烯酸被药物影响的代谢示意图[/alt][/img] 图24-1 花生四烯酸被药物影响的代谢示意图 如图所示，由于花生四烯酸生成前列腺素的途径受到阿司匹林或其他非类固醇抗炎药的抑制，花生四烯酸在5-脂氧含酶的作用下趋向白三烯生成的方向演化，后者可使支气管平滑肌收缩。 （四）运动与哮喘 气道呈高反应性的人在持续较剧烈地跑步后，特别是运动结束后的5～15min可出现哮喘，甚至可以持续1h，休息后可得缓解。倘若地运动之前吸入色甘酸钠或色羟丙钠或噻哌酮均可避免其发作，若控制运动量或投用β受体兴奋剂等也可以起预防作用。因此，有的学者认为此类哮喘主要是由于运动促进了有关介质的释放所致。 [b]二、有关哮喘的诊断[/b] 哮喘的主要症状是发作性的呼吸困难或胸闷，检查身体时主要可发现弥漫性哮喘音，呼气期较重。较简便的肺功能检查是第1秒时间肺活量较发作前降低15%以上。此项检查须重复两次，令患者吸入扩张支气管的药物气雾剂，可使第1秒时间肺活量增加15%以上。 确诊哮喘尚须排除其他疾病引起的呼吸困难，如心源性哮喘、喘息性支气管炎、气管或支气管肿瘤压迫气道，和嗜酸粒细胞性肺炎等。 皮肤过敏原试验可供临床参考。严格的过敏原试验规范要求试验前停用平喘药物、抗过敏药物和类固醇激素。然后患者往往因为有症状不愿或不可能停药。 [b]三、哮喘的治疗[/b] 由于哮喘的病因复杂，病情轻重不一，以及个体对药物的反应各异，其治疗方案和效果也不尽相同。对外过敏原过敏的病人，哮喘发作常较突然，病势虽急，若能摈除过敏原，病情可望短期缓解。对许多过敏原均过敏的哮喘患者，他们对药物反应较差。感染性哮喘一般较难解除症状。 （一）摈除发病因素是治疗本病的重要环节　开始治疗之前须详细了解病人的具体细节。因接触花粉而在一定季节里犯病的哮喘患者，避免与该类哮喘病人接触，是治疗能否收效的关键。由于运动、职业性物质，或药物等因素诱发的哮喘，一旦排除了诱因，病情可迅速改善。临床上往往见一些病人，当他们居住在某地区时哮喘发作频繁，甚至不能工作，而当其迁居到另一地区时，由于脱离了与过敏原的接触，哮喘缓解，以后多年不再复发。当然，许多过敏原是普遍存在的，完全避免与某些过敏原接触也非易事，易地迁居也往往不实际；然而，摈除过敏因素毕竟是治疗的一个方面，讨论哮喘的治疗时首先应当注意这一点。 （二）减敏治疗 通过不同的途径，应用小量过敏原并逐渐增加剂量，以改变机体的变态反应状态从而治疗哮喘，是临床习用的方法。一般说来，若只对某单一过敏原过敏，减敏治疗的疗效高。若对多种过敏原过敏、减敏治疗的疗效低。室内尘土的成分复杂，患者又不能完全避免与屋尘接触。因此对屋尘过敏的患者，若以屋尘进行脱敏治疗，多数疗效欠满意。尘螨是屋尘中引起过敏的主要地敏原，华山医院治疗518例哮喘，庆用螨液治疗两疗程以上者，有76.5%有效。对花粉、屋尘等难以避免接触的过敏原，进一步分析它们对患者的致敏情况，并作减敏治疗，有助于提高临床的疗效。 对于感染性哮喘患者，采取他们的痰液作细菌培养，制成菌苗进行减敏治疗，或以常见的多种细菌制成混合菌苗减敏，往往能改善感染，缓减哮喘。华山医院应用三联菌苗治疗哮喘病例超过一年，基本控制者为19.3%，显著好转者达32.4%。 减敏治疗的疗效取决于过敏原的鉴定和抗原的纯度。进行此项治疗时，剂量需自小至大逐步增加。 （三）镇静剂的应用 哮喘患者病情发作时精神均较紧张，需要一定的镇静剂。投用镇静剂时需注意药物的副作用。吗啡能促使机体释放组胺，引起支气管痉挛。有些病例接受吗啡后引起严重的呼吸困难，难于救治。对于那些可抑制呼吸中枢的镇静剂如巴比妥类，须慎用于重症哮喘患者。正在服用皮质类固醇的哮喘患者，若同时服用苯巴比妥类药物应特别小心。Brooks等证明，服用地塞米松的哮喘患者，同时口服苯巴比妥，可使体内地塞米松的清除率增加88%，这将影响地塞米松的有效水平。苯巴比妥可以激活肝的微粒体酶，从而增加地塞米松的羟化作用。 （四）支气管扩张药的应用 不论支气管哮喘的诱发原因为何，拟肾上腺素能类药物和甲基黄嘌呤类药物均能缓解其症状。 上述两类药物各有许多结构相似的衍化物，应用时应注意它们的扩张支气管作用和对心血管系统的影响。它们的扩张支气管作用可能与通过不同的途径促使环磷腺苷(cAMP）在细胞内的含量增高有关。肾上腺素、异丙肾上腺素、羟甲异丁肾上腺素等可通过活化腺苷环化酶，促使更多的三磷腺苷环化为cAMP。从而抑制肥大细胞释放，引起支气管收缩的物质，并增强支气管纤毛运动，促进粘性分泌物的输送。茶碱等甲基黄嘌呤类药物的作用较广泛，它可以影响中枢神经系统、肾脏、心肌和横纹肌，包括横膈肌。最近有的学者认为，茶碱可以促进肾上腺髓质和其他嗜铬组织释放肾上腺素，提高血浆中的肾上腺素水平。曾经也有作者认为茶碱可抑制磷酸二脂酶，使组织中的cAMP失活，使cAMP逆转为5′-磷腺苷。后者无舒张支气管平滑肌的作用。 1．拟肾上腺素能类药物 按照此类药物兴奋不同受体的作用，选择一些代表性药物列于表23-1。 表23-1　拟肾上腺素能类药物

类别	药名	投药途径	成人平均剂量（mg）	药效持续时间（h）
α和β 受体兴奋剂	麻黄素 肾上腺素	口 服 皮下 吸入	25 0.1～0.5 0.25～1.0	3～4 3～4 2～3
β[XB]1[/XB]和β[XB]2 [/XB]受体兴奋剂	异丙肾上腺素	吸入	0.25～1.0	1～1.5
主要为β[XB]2 [/XB]受体兴奋剂	间羟异丁肾上腺素 (叔丁喘宁) Terbutaline	皮 下 口　服	0.25 2.5～5.0	4[SB]+[/SB] 4[SB]+[/SB]
	羟甲异丁肾上腺素 (舒喘宁) Salbutamol	吸 入 口　服	0.1～0.2 2.0～5.0	4[SB]+[/SB] 4[SB]+[/SB]
	氯喘(邻氯喘息定) Chlorpronaline	口服	5～20	6
	氨哮素 Clcnbutcrol (NAB365)	栓剂	60μg

根据上述三类药物的不同作用，临床上应首选β肾上腺素能受体兴奋剂,在β受体兴奋中又应当选择扩张支气管作用更强的β[XB]2[/XB]受体兴奋剂。 新近羟甲异丁肾上腺素（舒喘宁）已有干粉制剂可供吸入，每吸可达0.2～0.4mg。间羟异丁肾上腺素（叔丁喘宁）有了与喷雾器相连接的塑料雾化室，增强了气雾吸入的效果。 2．甲基黄嘌呤类药物 氨茶碱是甲基黄嘌呤类药物中最常用的扩张支气管药物。除了一般的口服氨茶碱之外，现在还有茶碱缓释片，其有效血水平可维持12h。静脉注射氨茶碱可以收到较好的药效，但须注意徐缓推注，有心律失常或心脏疾患者尤应小心。Mitenko建议静脉内注射氨茶碱时，首次剂量可按5.6mg/kg，而后按0.9mg/(kg·h)静脉内滴入，如此血浆中的茶碱浓度可达10mg/L。这样的茶碱血浆浓度对患者是安全的，也是有效的。肝功能受损的病例，茶碱从体内清除的能力降低。此类肝功不全的患者只可用较低的药量，0.3mg/(kg·h)静脉滴入。 （五）抗胆碱类药物抗胆碱类药物，如阿托品和它的衍生物，有一定的止喘作用。自古以来即以洋金花治喘。但由于此类药的扩张支气管作用不及拟肾上腺类药物，而阿托品等抗胆碱药又可减少腺体分泌，使痰液粘稠不易咳出，所以它们未被广泛地应用于治疗哮喘病。 一般认为，胆碱受体被乙酰胆碱刺激兴奋后可增高组织中环磷鸟苷（cGMP）的含量，从而使支气管平滑肌收缩，阿托品可阻抑胆碱受体，使cGMP的水平下降，舒张支气管平滑肌。此外阿托品还有抗组胺的性能，这有助于治疗哮喘病。 溴化异丙阿托品（Sch 1000）是一种新的抗胆碱制剂。该药的血中有效水平比异丙肾上腺素维持得长，前者为4h而后者为1h。 （六）皮质类固醇 皮质类固醇是治疗支气管哮喘的有效药物，其治喘作用在于：①抗炎作用，该药可稳定溶酶体膜，抑制致炎物质的释放，降低毛细血管壁的通透性；②抑制组胺的释放，抑制免疫过程；③抑制磷酸二脂酶的活性，阻止cAMP逆转为5′-磷腺苷，从而增加组织中cAMP的水平，舒张支气管平滑肌；④阻断甲基儿茶酚胺，加强机体对儿茶酚胺的反应性。 应用皮质类固醇治疗哮喘应当慎重。哮喘患者往往不掌握其适应证自行服用，其用药也缺乏规律性。这样非但不能发挥该药的作用，更会造成许多原来是可以避免的合并症或副作用。皮质类固醇适用于下述的两种情况：①病情急重。但有些患者虽然发病较急，其病情不重，可用扩张支气管药剂缓解症状者则不宜立即投予类固醇药品。②哮喘病程漫长，虽经各种药物治疗、症状仍不缓解。对于适应证明确拟投用皮质类固醇者，开始的剂量可按体重等具体情况给予足量，病情稳定后逐渐减量。倍氯美松双丙酸酯（Beclomethasone/diproprionate）是一种可作为气雾剂吸入，不为胃肠吸收的药物，喷吸后主要在支气管局部起作用。每日可喷吸10次，每吸含药约50μg。其副作用较小。长期喷吸可致口腔和喉部白色念珠菌感染，因此喷吸后需漱洗咽部。 指导患者采取正确的气雾吸入方式是很重要的。Tuttle认为，喷吸时病人应张开口，以深吸气将药雾吸入。New认为吸入药雾时应深且缓，每分钟约通气5L。吸入气雾之后须摒气10s。若摒气不及4s或每分钟通气量增至8L，均将降低雾化吸入的效果。 （七）曲尼司特（Tranilast,或称利喘贝）、色甘酸钠和酮替芬 1．曲尼司特 可稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜，抑制组胺和慢反应物质等介质的释放，是一种阻断过敏反应环节的药物。若在哮喘好发季节前半个月服用，可起到一定的预防作用。通常情况下，成人哮喘患者每日服3次，每次100mg。儿童每日3次，每次2mg/kg体重。 2．色甘酸钠 由于色甘酸钠能防止支气管粘膜中的肥大细胞的脱颗粒作用，从而阻断组胺和慢反应物质等的释放，本药也可以作为哮喘的预防性药物。以往认为此药仅对过敏性哮喘有效，近年有的学者观察到该药对内源性感染性哮喘患者也有一定的效果。它是粉状供喷吸的药物，喷吸后约有20%～65%的患者可以得到保护。喷吸之后可能出现口腔或支气管有刺激反应，患者或有咳嗽，但不至于被迫停药。为了减轻局部刺激，在喷吸色甘酸钠之前数分钟可先喷舒喘宁气雾剂或异丙肾上腺素各1吸。色甘酸钠的喷吸剂量可以采用每日2～3次，每次20mg。 3．酮替芬（Ketotifen）是一种抗组胺和抗过敏的药物。有的学者认为它可稳定肥大细胞，可以减少过敏性哮喘的发作次数，缩短哮喘持续时间。本药和以上提到的曲尼司特和色甘酸钠相似，都应当在哮喘发作之前2～3周开始投用，方能收到较好的疗效。它们都不是扩张支气管的药品，因此它们不能缓解急性发作的哮喘症状。Lamarre等以双盲法观察了酮替芬和色甘酸钠的作用，发现酮替芬在改善症状和通气功能方面均较色甘酸钠为优。酮替芬可口服，成人每日2次，每次1mg，儿童可用糖浆制剂，其剂量可按体重酌减。 （八）对于具体哮喘患者的治疗问题 对于每一名哮喘患者，应根据他的过敏史、病程经过和对药物的反应等制定治疗方案。已明确过敏原的病例应摈除过敏原，伴有感染的应控制感染。突然发作哮喘但症状较轻的病例，局部喷吸舒喘宁气雾剂或伴用丙酸培氯松气雾剂可以收到较好的效果，有时肛门内放置氨哮素栓剂也有效。 持续哮喘者往往有粘液痰栓，低氧血症和二氧化碳潴留是此类哮喘病例不可忽视的问题。因此，在进行治疗处理之前应测血气，对于缺氧的患者应当给予面罩吸氧，氧的浓度可调节至30%。若是以鼻管给氧，每分钟5L的98%氧气经鼻管吸入，其实际吸入的氧大约相当于30%～35%。通过一侧鼻孔以鼻导管吸氧，即使是每分钟流量为5L，时间持续较长之后，颈动脉和主动脉的气体感受器可能受到抑制，通气的驱动机制受到影响，导致肺通气量降低，二氧化碳潴留。这是给重症哮喘患者输氧时须加注意的。其实，一般哮喘患者，由于肺通气量增加，其血中二氧化碳分压往往是低于正常人的，只有当支气管持续痉挛，加上痰栓堵塞，肺内各部通气状态失去平衡，才会出现不同程度的二氧化碳潴留。面罩给氧时须注意呼气通路中二氧化碳是否能够及时溢出，或二氧化碳是否能被钠石灰所吸收，（后一种情况指在以麻醉机连同钠石灰罐作加压吸氧时）。我们曾经遇见给患者施加面罩吸氧，由于面罩的溢气孔太少，二氧化碳不能溢出，给哮喘患者吸氧后，患者实际上在面罩中重复呼吸二氧化碳，其血中PCO[XB]2[/XB]迅速上升，呈急性呼吸性酸中毒，哮喘病情加剧。 处理哮喘持续状态时需密切注意患者的精神状态，必要时需酌用不影响呼吸的镇静剂。利眠宁可以选用。安定或硝基安定可能影响呼吸，需慎用。 稀释痰液很重要，对稀释粘痰有作用的药物如强利痰灵和痰易净（亦名乙酰半胱氨酸）等可起一定的作用。气道的湿化也是关键，需加强雾化吸入。补充机体的水分，通过静脉途径输入5%葡萄糖液，也有助于防止支气管粘膜分泌物过于稠粘。对于咳痰困难的患者，超声雾化吸入直径大约为5μm的雾点，使雾点能够达到下呼吸道，润湿粘性分泌物也有利于粘性痰栓的咳出。必要时可拍击背部助其排痰。 静脉滴入扩张支气管的药物是哮喘急症的重要治疗手段。茶碱可引起心律紊乱，进行静脉推注或点滴均须注意进药的速度，并须注意心律的情况。茶碱的毒性一般在血中含量达到13μg/ml时出现，当其血中浓度超过30μg/ml时有可能出现心动过速。舒喘宁的静脉滴注制剂可酌情选用。病情难于缓解者可考虑静脉点滴皮质类固醇。如选用氢化考地松，其首剂用量可按4mg/kg给予。若患者反应较差，可在其后每6h点滴输入100～200mg。病情稳定后逐渐减少皮质类固醇药物的用量，也可改为口服制剂。 倘哮喘状态持续，缺氧未能改善；二氧化碳潴留，气道内分泌物不易排出，应考虑气管内插管，或气管切开。清醒的哮喘患者不易接受气管内插管，必要时可给予氯丙嗪和异丙嗪各12.5mg徐缓静点。加压给氧时须注意氧的浓度以防氧中毒。加用机械辅助呼吸时须注意气道阻力。有的学者认为气道阻力增高除了支气管痉挛之外还存在部分肺小叶的通气不良或萎陷，此时于呼气末增加气道内压力（PEEP）可以收到较好的效果。但哮喘患者往往呈高通气状态，当哮喘发作时肺脏明显充气，由于痰栓堵塞和通气不良也同时存在，全肺呈通气不均，增加呼吸末正压虽对通气不良的肺泡或肺小叶充气有利，另一方面，对过度充气的部分有可能引起肺泡破裂和气胸，这是需要密切注意的。 哮喘的治疗需要结合每一具体病例而不同对待，良好的治疗效果决定于治疗措施符合患者的具体病情。 （罗慰慈） [b]参考文献[/b] [1] 罗慰慈：支气管哮喘的治疗 中华结核和呼吸疾病杂志，1982；5：364 [2] Clark.TJH et al: Asthma 2nded. P.393Chapman and Hall　Ltd.,Cambridge,1977 [3] Arnold AG et al: Currenttherapoutic practice in the management of　acute　severe asthma.Br J Dis Chest 1983;2:123