三、生长激素功能紊乱的生化诊断

[b]㈠生长激素功能紊乱[/b] ⒈生长激素缺乏症 生长激素缺乏症（growthhormone deficiency）又称垂体性侏儒症（pituitary dwarfism），是由于下丘脑-垂体-GH-SM中任一过程受损而产生的儿童及青少年生长发育障碍。按病因可分做：①原因不明，但可能在胚胎发育或围产期下丘脑损伤，致GHRH合成、分泌不足，或垂体损伤产生的持发性GH缺乏症，约占70％，大多伴有其他垂体激素缺乏症；②遗传性GH缺乏症，以不同的遗传方式所致的单一性GH缺乏为多见，极少数病人也表现为包括GH在内的多种垂体激素缺乏症。近年还发现有少数病人表现为遗传性SM生成障碍，其GH反增多；③继发性GH缺乏症，由于下丘脑、垂体及周围组织的后天性病变或损伤，如肿瘤压迫、感染、外伤、手术切除等，致GH分泌不足。 GH缺乏症的突出临床表现为生长发育迟缓，身材矮小，但大多匀称，骨龄至少落后2年以上。若未伴甲状腺功能减退，则智力一般正常，以别于呆小症。此外性发育迟缓，特别是伴有促性腺激素缺乏者尤显。患儿大多血糖偏低，若伴ACTH缺乏者更显著，婴幼儿甚至可出现低血糖抽搐、昏迷。 ⒉巨人症及肢端肥大症 巨人症（gigantism）和肢端肥大症（acromegaly）由GH过度分泌而致。若起病于生长发育期表现为前者，而在成人起病则表现为后者，巨人症多可继续发展为肢端肥大症。病因大多为垂体腺瘤、癌或GH分泌细胞增生而致；也有少数系可分泌GHRH或GH的垂体外肿瘤产生的异源性GHRH或GH综合征，包括胰腺瘤、胰岛细胞癌、肠及支气管类癌等。单纯巨人症以身材异常高大、肌肉发达、性早熟为突出表现。同时存在高基础代谢率、血糖升高、糖耐量降低、尿糖等实验室检查改变。但生长至最高峰后，各器官功能逐渐出现衰老样减退。肢端肥大症者由于生长发育已停止，GH的促骨细胞增殖作用表现为骨周增长，产生肢端肥大和特殊的面部表现，及包括外周内分泌腺在内的广泛性内脏肥大。亦有高血糖、尿糖、糖耐量降低、高脂血症、高血清钙等实验室检查改变。粥样动脉硬化及心衰常为本病死因。病情发展至高峰后，亦转入同巨人症一样的衰退期。 [b]㈡GH紊乱的临床生化检查[/b] ⒈血清（浆）GH测定均用免疫化学法测定。一般在清晨起床前，空腹平卧安静状态下取血测定作为基础值。正常参考范围为新生儿15-40μg/L，2岁儿童平均约为4μg/L，2-4岁儿童平均约8μg/L，4岁以上儿童及成人为0-5μg/L，女性略高于男性。若测定结果远远超出正常水平，结合临床所见，有助于巨人症或肢端肥大症、以及遗传性SN生成缺陷所致的GH缺乏症诊断。但由于前述GH每日分泌主要在夜间熟睡中，呈脉冲式释放的生理性波动特点，而其半寿期又仅20min。因此若在非脉冲式释放期取样测定，GH水平再低也无多大意义。故在诊断GH缺乏症时，最好在病儿熟睡后1-1.5h取血测定。更为严格的是插入留置式取血导管后，进行24h或晚8点到次晨8点内每0.5h取血测定Gh ，了解全天或夜间GH分泌的总体情况。若测定结果为低，则还需应用下列兴奋试验证实。 ⒉动态功能试验 GH释放的兴奋试验，方法较多，常用的有以下几种： ⑴运动刺激试验：可合作年龄儿童空腹取血作基础对照后，剧烈运动20-30min，运动结束后20-30min取血测定。因剧烈运动及可能存在的血糖水平偏低均可刺激腺垂体释放GH，故运动后，正常者血清GH值应较基础对照值明显升高或≥10μg/L；GH缺乏症者，运动后GH水平＜5μg/L。 ⑵药物刺激试验：可刺激腺垂体释放GH的药物很多，目前常用的药物及方法为：①胰岛素-低血糖试验（insulin-hypoglycemiatest），因低血糖应激状态可刺激腺垂体释放GH、ACTH、PRL等多种激素，故在清晨空腹卧床采血作对照后，按0.1μ/kg体重静脉注射普通胰岛素后30、60、90、120及150min分别取血，测定GH水平，必要时可同时检测ACTH、PRL，以发现复合性垂体前叶功能减退；②其他药物刺激试验均是在同上抽取清晨卧床空腹血后，给予L-多巴（促GHRH释放）500mg（儿童10mg/kg体重）一剂口服，或可乐定（促GHRH释放）4μg/kg体重（或150μg/m[SB]2[/SB]体表面积）一剂口服，或盐酸精氨酸（促进垂体释放GH）0.5g/kg在30min内静脉滴注。分别在上述药物使用后30、60、90和120min取血，测定血清（浆）GH水平。正常人在使用上述刺激剂后，GH分泌峰多在60或90min出现，胰岛素可推迟到120或150min出现，峰值应比对照基础值升高5-7μg/L以上，或峰值浓度≥20μg/L。若两项以上刺激试验峰浓度均＜5μg/L，则为GH缺乏症。而峰值浓度≥20μg/L，则可排除GH缺乏症，但GH受体缺陷等所致SM遗传性生成障碍者，GH基础值反可升高，并且对上述兴奋试验可有正常人样反应，此时只有通过SM测定进行鉴别。 ⒊GH分泌的抑制试验对于多次测定基础GH值约＞10μg/L的疑为巨人症或肢端肥大症者，应考虑进一步作高血糖抑制GH释放试验。即按上述方法抽取空腹基础静脉血，口服含100g（儿童1.75g.kg体重）葡萄糖的浓糖水后，分别在30、60、90和120min取血，测定各血清GH水平。正常人服用葡萄糖后血清GH最低应降至2μg/L以下，或在基础对照水平50％以下。垂体腺瘤性或异源性GH所致巨人症或肢端肥大症者，因呈“自主性”GH分泌，不会被明显抑制，最低浓度＞5μg/L，或在基础对照水平50％以上。但本试验可有假阴性出现，特别在治疗可能出现的高血压、高血糖，使用了可乐定、α-甲基多巴等中枢α[XB]2[/XB]肾上腺素受体激动剂或降血糖药者，应注意避免，最好停用上述药物一周以上再行本试验。 ⒋SM-C及SM结合蛋白测定前面已介绍GH的促生长作用等，均需通过SM介导。SM为一类多肽物质，现已分离出A、B、C三亚型。其中SM-C（IGf I）为中性肽，血浆中SM-C几乎均为GH作用于肝细胞膜受体后，诱导肝细胞合成释放的。由于SM-C的血浆浓度不随GH分泌的脉冲式波动而变动，前述各种刺激或抑制GH释放的因素，均不能在短时内引起SM-C的浓度改变，因此其水平较稳定。单次取样测定即可了解较长一段时间的GH功能状况。再加之其半寿期长，血浆浓度高，易于检测。现在推荐以免疫化学法检测单次血样中SM-C浓度，作为判断GH功能状况的简便而可靠的筛选方法。血清SM-C正常值参考范围为：青春期前儿童0.1-2.8u/ml，青春期少年0.9-5.9u/ml，成人男性0.3-1.9u/ml，女性0.5-2.2u/ml。任何GH缺乏症，包括高GH水平的遗传性GH受体缺陷性者，SM-C均低于同龄正常水平的下限；巨人症及肢端肥大症者则远远高于正常水平。但恶病质、严重营养不良及严重肝病者，SM-C可降低；青春期少年有时可超出正常值上限。 由于血浆中SM几乎均与高亲和力的特异结合蛋白SMBP（IGFBP）结合，亦有主张检测SMBP间接反映GH功能者，但尚未成熟。