二、抗癫痫药
抗癫痫药是一类可通过不同作用机制，控制癫痫发作的药物。现在临床应用的主要有苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸钠等，大多需进行TDM。下面以本类药中最常使用，也是最迫切需要进行TDM的苯妥英为例，介绍有关TDM的知识。
（一）药效学及血药浓度参考范围
苯妥英可通过对大脑神经元胞膜的稳定作用，及增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸作用，阻止大脑异常放电的扩散，用作治疗癫痫大发作的首选药物。对局限性或精神运动性癫痫亦有效，还用于治疗室性心律失常，特别是强心甙中毒所致，也用于多种外周神经痛的治疗。治疗癫痫时，需长达数年用药，临床只能根据癫痫是否发作判断疗效。现已确定，苯妥英钠的治疗作用及不良反应中常见的小脑-迷路症状、精神异常、多种抽搐等毒性反应，以及牙龈增生等，都与血药浓度相关。
苯妥英治疗血清浓度参考范围为10-20μg/ml，最小中毒浓度约25μg/ml。
（二）药动学
苯妥英以其钠盐供临床使用。口服后，苯妥英以被动扩散方式经小肠吸收，吸收缓慢，平均约8h（6-12h）达峰浓度。其生物利用度受制剂质量影响大，但一般均可达90％左右。血液中的苯妥英约90％与白蛋白结合。苯妥英可迅速分布至全身，属一室分布模型，其表观分布容积为0.5-0.7L/kg体重。
苯妥英在体内的消除仅2％以原型从肾排泄，绝大部分经肝细胞生物转化为无活性的代谢物后再排出。苯妥英为肝药酶诱导剂，长期使用可因此加速自身的代谢转化。在治疗浓度范围内，苯妥英存在消除动力学方式的转换，当血药浓度在10μg/ml以下时，一般按一级动力学方式消除；但超过此浓度时，大多数个体转换为零级消除动力学，故其消除半寿期不恒定，随血药浓度而变。成人大多波动在15-30h，儿童为12-22h。文献报告我国癫痫患者V[XB]m[/XB]均值约为400mg/d，K[XB]m[/XB]均值约5.6mg/L左右。
（三）其他影响血药浓度因素
苯妥英与血浆白蛋白结合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒症等时，血浆白蛋白减少，同时服用可与苯妥英竞争白蛋白结合位点的药物丙戊酸钠、保泰松、水杨酸类、磺胺类等以及较高浓度的尿素、胆红素等内源性物质，均可使苯妥蛋白结合率下降，游离药物浓度升高而总浓度无变化。若对测定苯妥英总浓度的结果进行分析解释时，必须考虑上述影响。此外，服用苯妥英期间若同时使用了苯巴比妥、酰胺咪嗪、利福平等肝药酶诱导剂，异烟肼、氯霉素等肝药酶抑制剂，可使苯妥血药浓度降低或升高。肝功能损害者，因对苯妥英生物转化受损，亦可致血药浓度升高,半寿期延长。
（四）检测技术
苯妥英TDM通常以血清为标本。由于唾液中苯妥英浓度依据唾液与血浆pH差值对苯妥英解离的影响进行校正后，与血清游离血药浓度接近，也可考虑采用。由于苯妥英在治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换，除用药速度（剂量/日）恰等于按第二节中(28)式计算的结果外，无稳态可言。但一般取血仍参照一级消除动力学原则，用药或改变剂量后10天以上服药前取样。
测定苯妥英可用光谱法、HPLC及免疫化学法，分别介绍于后。
⒈分光光度法有多种方法报告，其中较成熟的是衍生化后紫外检测法。其原理是将标本调节至pH6.8后，以二氯甲烷提取及沉淀蛋白，再转溶于NaOH溶液，加KmnO[XB]4[/XB]再加热，使苯妥英氧化为吸光值大的二苯酮衍生物，再以环已烷提取，247nm紫外光比色定量。本法灵敏度、线性范围、重复性均可满足TDM要求，但虽然反复多次提取，仍无法完全排除代谢物干扰。
⒉HPLC法用HPLC检测苯妥英，除具有灵敏度、特异性、重复性均佳的优点外，由于抗癫痫药常合并用药，本法则可对多种抗癫痫药同时检测，是其特有的长处。文献报告方法很多，国内也有实验室建立了可同时检测苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺和去氧苯比妥5种抗癫痫药的HPLC-UV内标法。该法以5-乙基-5甲基-苯巴比妥酸为内标物，ODS柱为固定相，流动相由乙腈：甲醇：水（9：37：54）组成，254nm紫外光检测。当流速在2ml/min时，可在8min内完成对上述5种抗癫痫药及内标物的色谱分离、检测。5种药物的线性范围均可覆盖治疗及中毒血清浓度水平，灵敏度都在2μg/ml以下，变异系数在5％左右，可满足TDM的要求。
⒊免疫化学法供检测苯妥英及其他常用抗癫痫药的放射免疫、酶免疫、荧光免疫检测试剂盒均有市售，以后两种特别是酶免疫为多。无论何种免疫法均与HPLC法有极好的相关性，结果可比性也高。此外，前面已介绍，应用酶辅基标记免疫分析技术，已制成供苯妥英检测用试条。试条虽然使用方便，但定量较粗糙，必要时仍应考虑较精确的方法。
由于苯妥英在治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换，在制定或调整用药方案时，应按非线性动力学的有关参数（V[XB]m[/XB]、K[XB]m[/XB]）及公式处理（参见本章第二节）。此外，对苯妥英等非线性动力学消除的药物，还可用以下两种方法处理。
⑴给病人分别试用两种不同给药速度R[XB]1[/XB]和R[XB]2[/XB]（剂量/日）：各自在连续用药2周以后的某次用药前，或用药后相同间隔时间取血，测得的血药浓度C[XB]1[/XB]和C[XB]2[/XB]可视做各自给药速度所达到的稳态浓度，用下列公式求得较准确的V[XB]m[/XB]、K[XB]m[/XB]，再用第二节中的式(28)计算出欲达所需稳态浓度应该使用的给药速度。
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⑵先试用一给药速度R[XB]1[/XB]，2周后某次用药前取血，测得浓度C[XB]1[/XB]，利用群体K[XB]m[/XB]均值及上面介绍的公式求得V[XB]m[/XB]，再按式(28)计算出欲达所需稳态浓度的较合理用药速度R[XB]2[/XB]。达稳态后再进行监测，如果仍不满意，则根据已获得的R[XB]1[/XB]、R[XB]2[/XB]及相应的C[XB]1[/XB]、C[XB]2[/XB]，按前面⑴中介绍的方法处理。
需要强调的是，无论用何种可靠的方法测定苯妥英浓度，也不论用什么方法调整剂量已达到理想的稳态浓度，由于影响苯妥英血药浓度因素多，又需长达数年连续用药，因此应该坚持定期监测血药浓度，及时发现变化，作出调整。
