二、药动学原因

⒈治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换根据非线性动力学消除的特点，若某药按恒定剂量用药，可导致由一级消除动力学转化为零级，仍按此剂量继续用药，将不会达到稳态浓度，血药浓度将持续上升，直至中毒死亡。应根据TDM确定具体病人该药的V[XB]m[/XB]和K[XB]m[/XB]，计算或调整所需的给药速度R，才能确保血药浓度维持在安全有效的稳态浓度。 ⒉首过消除强及生物利用度差异大的药物前面已谈到，在药物体内过程中，生物转化能力由于受遗传、环境及病理因素影响，个体差异巨大。这种差异对首过消除强的药物生物利用度的影响显而易见。如服用相同剂型及剂量的普萘洛尔后，不同个体间的血药浓度差异可达20倍。此外制剂的剂型、质量、胃肠功能状况、空腹或餐后用药等，均可影响药物的生物利用度，改变血药浓度。医学史上就曾有因中途换用同一厂家不同批号地高辛，发生大量中毒性反应的报告。 ⒊存在影响药物体内过程的病理情况很多病理情况都可影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。腹泻、呕吐将减少药物的吸收；肝脏疾病除降低对药物生物转化的能力外，还可因改变血浆蛋白浓度及比例，改变药物与血浆蛋白的结合率而影响药物的分布及滤过排泄；心衰、休克时血流动力学的改变，将对体内过程各环节都产生影响；肾功能减退，将对药物的排泄，特别是主要以原型药由肾排泄的药物产生明显影响；如肾功能衰竭时，链霉素的半寿期可从正常的2-3小时增加为50-110小时；烧伤时血浆外渗期和利尿期，对药物的分布和排泄以及肌注药物的吸收的不同影响，也是显而易见的。还必须指出，在治疗过程中当上述病理过程发生改变，势必产生相应的药动学参数改变，也应通过TDM调整计算，保证药物治疗的有效性和安全性。 ⒋需长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药现已知常用药物中，至少有200余种是肝细胞混合功能氧化酶系的诱导剂或抑制剂，如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、异烟肼等。长期使用这些药，对自身或合并使用的药物的生物转化将产生促进或抑制作用。而不少药物间在与血浆蛋白结合及肾小管分泌排泄上，存在竞争性抑制，同时使用可能产生相互影响。长期用药时，定期进行TDM工作，既可避免因剂量不足而延误病情，或过量产生慢性毒性，也可及时发现因任何影响体内过程的因素产生的血药浓度改变。 除上述药效学或药动学原因外，当药物治疗无效或未达预期疗效时，通过TDM可排除病人是否未按医嘱用药，或服用了假冒伪劣药品，或对该药产生耐受性所致。此外，当涉及某些医学法律问题时，TDM可提供客观依据。如使用氨基甙类抗生素治疗泌尿系统感染时出现肾衰，借助TDM结果，可明确肾衰是由于本身疾病发展还是用药过量所致的毒性作用。 表9-1列出了目前认为需要进行TDM的主要药物，将在本章第七节中进一步讨论 表9-1 需进行TDM的主要药物

分类	药品
强心甙	地高辛、洋地黄毒苷
抗心律失常药	利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺、异丙吡胺等
抗癫痫药	苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠
β受体阻断剂	普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔
平喘药	氨茶碱
抗抑郁药	丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等
抗躁狂症药	碳酸锂
解热镇痛药	阿司匹林、对乙酰氨基酚
抗生素	庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、氯霉素等
抗恶性肿瘤药	甲氯蝶呤等
免疫抑制剂	环孢素
利尿药	呋塞米（速尿）