三、Apo(a)基因的多态性

血浆Lp(a)的浓度与Apo(a)蛋白质的大小成反比,即Apo(a)的分子量愈大,则Lp(a)的浓度愈低;Apo(a)的分子量愈小,则Lp(a)的浓度愈高。Apo(a)的分子量在400~800KDa之间。按照Apo(a)在聚丙烯凝胶电脉时相对于ApoB[XB]100[/XB](分子量为520KDa)的迁移率,Utermann等人于1987年将Apo(a)归类为六种多态型;F比ApoB[XB]100[/XB]迁移快;B与ApoB[XB]100[/XB]迁移率相等;S[XB]1[/XB],S[XB]2[/XB],S[XB]3[/XB],S[XB]4[/XB]比ApoB[XB]100[/XB]迁移慢。现已证实。Apo(a)蛋白质的多态型是由Apo(a)基因中Kringle-4的数目变化而引起的。Kring-4基因片段含有几个稀少的限制性酶切部位(NotI,SfiI.KspI,Sval,KpnI),这为加速筛选Apo(a)基因的多态性提供了帮助。表4-5列举在奥地利北部Tyrolean区高加索人群中用KpnI作工具所测得的RFLP与1-4Kringe的数目、Apo(a)蛋白质的大小以及血浆Lp(a)浓度的关系。 表4-6 Apo(a)Kpni 片段与Apo(a)蛋白质多态型、Kringle-4功能区数目以及血浆Lp(a)浓度之关系
 表现分子量(KDa)KpnI片段(Kb)Kringle-4数目等位基因 数目平均Lp(a)浓度(mg%)KpnI片段频率(%)
F<45037-4911-131-3*<0.2
B~50055-6614-164-661.71.2
S1~55072-8217-197-934.43.8
S2~60088-9920-2210-1224.511.2
S3~650105-11623-2513-1510.213.7
S4>700121-21026-4216-32<5.770.1
*:样本量太小,资料缺如。(源自:Utermann,G.In:The metabolic andmolecular bases of inherited disease.7th ed, Vol.Ⅱ,eds.Scriver,C.R.etal.p1897,McGraw-Hill.Inc.,New York,1995) 由表4-6可看出,血浆Lp(a)的浓度亦与Kpn片段的大小成反比。这为血浆Lp(a)与Apo(a)多态型的大小成反比从基因DNA水平提供了直接的证据。 Scana等人在Kringle-4第37个重复区(KIV-37,又称为KringleⅣ-10)检测出了两种突变:一种突变导致第72个氨基酸被精氨酸取代;另一种突变导致第66个氨基酸苏氨酸被蛋氨酸取代。前者致使其Lp(a)不能与赖氨酸结合,且血浆Lp(a)浓度降低。后者似乎与Lp(a)浓度无关。Mooser等人报道在距第1第外显子5’端1.3Kb区或内,由5个核苷酸[(TTT-TA)[XB]n[/XB]]构成的VNTR与其血浆Lp(a)浓度相关。此外。亦有报道Apo(a)基因5’端侧翼区DNA序列的多态性控制血浆Lp(a)的浓度。