三、胆固醇代谢

[b]（一）胆固醇（clolesterol）的消化吸收[/b] 胆固醇主要由机体自身合成，但亦从食物中少量摄取。胆固醇主要来自动物内脏、蛋黄、奶油、肉等动物性食品，植物性食品不含胆固醇，但含植物固醇，过多摄入植物固醇可抑制胆固醇的吸收。食物中胆固醇以游离胆固醇和胆固醇酯两种形式存在，其中游离胆固醇占总量的85%～90%。胆固醇酯经胆汁酸盐乳化后，在小肠中为胰胆固醇酯酶水解生成游离胆固醇。游离胆固醇与胆汁酸盐，磷脂及脂肪的水解产物甘油一酯、脂酸等结合成混合微团，为小肠粘膜吸收。吸收的游离胆固醇80%～90%在肠粘膜细胞内，又与长链脂酸（主要是油酸）结合成胆固醇酯，后者大部分参入乳糜微粒（chylomicrons,CM），少量参与组成极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein, VLDL）经淋巴进入血循环。未被吸收的胆固醇在小肠下段及结肠被细菌还原转化为类固醇随粪便排出。 胆固醇的消化吸收可以由以下因素影响：①胆汁酸盐，它促进脂类包括胆固醇及固醇酯的乳化，既有利于胰脂酶及胆固醇酯酶及胆固醇酯酶的作用，又有利于胆固醇的吸收；②食物脂肪，脂肪能促进胆汁分泌，其分解产物又是混合微团的重要成份，它还促进肠粘膜细胞合成乳糜微粒，故食物脂肪有利于胆固醇的吸收；③植物固醇，由于其结构与胆固醇相似，但不易吸收，摄入过多可抑制胆固醇的吸收；④纤维素、果酸可与胆汁酯盐结合而促进其粪便排出，间接减少胆固醇的吸收；⑤某些药物如消胆胺，系阴离子交换树脂，它可与胆汁酸盐结合，加速胆汁酸盐的排泄，间接减少胆固醇的吸收。 [b]（二）胆固醇的合成[/b] 1．合成部位 胆固醇合成部位除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎在全身各组织内都可合成。但肝是主要合成场所，占合成总量的70%～80%。胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网膜上，因此胆固醇的合成主要在胞液及内质网中进行。 2．合成过程 胆固醇合成部位以乙酰CoA为原料，而乙酰CoA主要产生于线粒体内，它不能自由通过线粒体内膜，需在线粒体内先与草酰乙酸缩合成柠檬酸，后者再通过线粒体内膜的载体进入胞液，然后在柠檬酸裂解酶的作用下，裂解生成乙酰CoA。这一过程是耗能的，每转支1分子乙酰CoA，要耗去1分子ATP。由乙酰CoA合成胆固醇需要大量的NADPH+H[SB]+[/SB]及ATP供给合成反应所需的氢和能量。每合成1分子胆固醇需18分子乙酰CoA，36分子ATP及16分子NADPH+H[SB]+[/SB]。乙酰CoA及ATP大多来自线粒体中糖的有氧氢化，而NADPH则主要来自胞液中糖的磷酸戊糖代谢途径。胆固醇合成步骤十分复杂，有近30步酶促反应大致可划分为三个阶段： （1）甲羟戊酸的合成。在乙酰乙酰硫解酶的催化下，二分子乙酰CoA缩合成乙酰乙酰CoA；然后在羟甲基戊二酸单酰CoA合成酶（3-hydroxy-3-methylglutarylCoASynthase,HMG CoA Synthase）的催化下再与一分子乙酰CoA缩合生成痉甲基戊二酸单酰CoA（3-hydroxy-3methylglutarylCoA,HMGCoA）。HMGCoA是合成胆固醇及酮体的重要中间产物。在线粒体中，三分子乙酰CoA缩合成的HMGCoA裂解后生成酮体；而在胞液中生成的HMGCoA则在内质网HMGCoA还原酶（HMGCoA reductase ）的催化下，由NADPH+H[SB]+[/SB]供氢，还原生成甲痉戊酸（mevalonicacid,MVA）。HMG CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，该步也是胆固醇合成的限速反应。 (2)鲨烯的合成。MVA（C[XB]6[/XB]）由ATP提供能量，在胞液内一系列酶的催化下，脱羧、磷酸化生成活泼的异戊烯焦磷酸（△[SB]3[/SB]-isopenterylpyrophosphate, IPP）和二甲基丙烯焦磷酸（3,3-dimetytlallypyrophosphate ,DPP）然后三分子活泼的5C焦磷酸化合物（IPP及DPP）缩合成15C的焦磷酸法呢酯(farnesylpyrophosfhate, EPP)。二分子15C焦磷酸法呢酯在内质网鲨烯合酶(squalenesynthase)的作用下，再缩合，还原即生成30C的多烯烃-鲨烯(squalene)。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/dongmaizhouyangyinghua/dongmaizhouyangyinghua004.jpg[alt]胆固醇合成代谢图[/alt][/img] 图1-3 胆固醇合成代谢图 （3）胆固醇的合成。鲨烯为含30个碳原子的多烯烃，具有与固醇母相近似的结构。鲨烯结合在胞液中固醇载体蛋白（sterolcarrierprotein,SCP）上以内质网单加氧酶和环化酶等的作用，环化生成羊毛固醇，后者再烃经氧化，脱羧，还原等反应，脱云个甲基（次CO[XB]2[/XB]形式后成27℃的胆固醇，如图1-3所示。 3.合成调节 对胆固醇合成的调节主要是通过对HMGCoA还原酶活性的影响来实现的。 （１）饥饿与饱食。饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。禁食使HMGCoA还原酶合成减少活性降低外，乙酰CoA，ATP，NADPH+H[SB]+[/SB]的不足也是胆固醇合成减少的重要原因。相反摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，肝HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇的合成增加。 （2）胆固醇。它可反馈抑制肝胆固醇合成，主要是HMGCoA还原酶的合成。如图1-3所示。 （3）激素。胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMGCoA还原酶的合成，从而加速胆固醇的合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑制则能抑制并降低HMGCoA还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。甲状腺素除能促进HMGCoA还原酶的合成外，同时又促进胆固醇在肝转变为胆汁酸，且后一作用较前者强，结果使血清胆固醇含量反而下降。 另外，胆固醇合成有明显的昼夜节律性。午夜时合成最高，而中午合成最低，主要是肝HMGCoA还原酶活性有昼夜节律性所致。 [b]（三）胆固醇的转化[/b] 1．在肝内转化成肝汁酸 正常人每天约合成1.0-1.5g胆固醇，其中约2/5（0.4-0.6g）在肝内转变成胆汁酸，随胆汁排入肠道。胆固醇在肝实质细胞的内质网7α羟化酶作用下，由NADPH+H[SB]+[/SB]供氢，O[XB]2[/XB]参加，7α-羟化生成7α-羟胆固醇。7α-羟化酶属单加氧酶系，是胆汁酸合成的限速酶。7α-羟胆固醇在内质网3α-及12α-羟化酶的作用下，亦需NADPH+H[SB]+[/SB]及O[XB]2[/XB]参加，3α-及12α-羟化，然后17β侧链经β-氧化脱去丙酰CoA即形成24C的胆酸。仅3α和7α-羟则生成鹅脱氧胆酸。二者再在肝细胞酶的催化下，分别与甘氨酸及牛磺酸结合即形成结合型的甘氨胆酸，牛磺胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸。结合型的胆汁酸分泌入毛细胆管经胆管随胆汁排入胆囊储存或排入肠道。胆汁酸可反馈抑制7α-羟化酶从而抑制胆汁酸的合成。结合型的初级胆汁酸随胆汁分泌入肠道后，在小肠下段及大肠中受细菌的作用，发生水解，生成游离型的胆汁酸随胆汁分泌入肠道细菌作用下，使7α羟基脱氧，胆酸转变为7-脱氧胆酸（7-deoxycholic acid）鹅脱氧胆酸转变为石胆酸（ lithocholic acid）。在肠道细菌作用后生成的7-脱氧胆酸及石胆酸即次级胆汁酸。 胆汁酸排入肠腔后，大部分未经细菌作用的结合型胆汁酸（甘氨胆酸及牛磺胆酸）在小肠，主要是回肠，通过主动吸收经门静脉回到肝，经肠道细胞作用后的游离型次级胆汁酸在大肠通过被动扩散进入门静脉。然后进入肝。肝细胞将从肠道来的游离型次级胆汁酸转变为结合型初级胆汁酸，与新合成的结合型胆汁酸一起，再分泌入毛细血管，经胆道又排入肠腔，这一过程称为肠肝循环。每次由肝排入肠腔的胆汁酸95%以上均被重吸收再利用，仅小部分随粪便排出。 胆汁酸生理作用是促进脂类的消化吸收。由于胆汁酸分子具有亲水和疏水的两个侧面，是一种很好的乳化剂，能使疏水的酯类在水中乳化成细小的微团，既有利于消化酶的作用，又促进其吸收。另外，还可阻止胆固醇在胆汁中形成结石（沉淀）。胆固醇难溶于水，胆汁在胆囊中浓缩后胆固醇较易析出沉淀。而胆汁酸盐卵磷酯，可使胆固醇分散形成成可溶性微团，使之不易形成结晶。若胆汁中胆固醇浓度过高或胆汁中酸盐及卵类脂与胆固醇的比值降低（小于10：1），则胆固醇析出沉淀，引起结石。 2．胆固醇在肝外组织的转化 胆固醇是肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺合成类固醇激素的原料。合成类固醇激素是胆固醇在体内代谢的重要途径。 （1）肾上腺皮质激素的合成。肾上腺皮质的球状带、束状带及网状带分别能够合成醛固酮、皮质醇（酮）、性激素。胆固醇是合成这些激素的原料。胆固醇在皮质细胞线粒体内膜的20α-羟化酶，22β-羟化酶及20，22碳链裂解酶的作用下，断裂侧链、释出一分子异已醛（6C），生成21碳的孕烯醇酮，羟化反应需NADPH+H[SB]+[/SB]及O[XB]2[/XB]参加。然后孕烯醇酮输出线粒体，在内质网异构酶的催化下，脱氢异构化生成21的碳的孕酮。孕酮是合成皮质激素的重要中间物，本身也具有激素活性，孕酮在17α、21β、11β及18羟化后，即可合成不同的皮质激素。 （2）睾丸酮的合成。睾丸间质细胞可直接以血胆固醇为原料合成睾丸酮。在17α-羟化酶及17，20碳裂解酸的作用下，胆固醇转化睾丸酮。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/dongmaizhouyangyinghua/dongmaizhouyangyinghua005.jpg[alt]睾丸酮的合成[/alt][/img] （3）雌性激素的合成。睾丸酮是卵巢合成雌二醇的直接前体。卵巢独有19-羟化酶，19-氧化酶及10,19碳裂解酶,在NADPH+H[SB]+[/SB]及O[XB]2[/XB]的参加下,睾丸酮的19位甲基氧化,三环芳香化转变为苯环,形成雌二醇。雌二醇的生理活性最大，雌酮（estrone）及雌三醇（estriol）为其代谢产物。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/dongmaizhouyangyinghua/dongmaizhouyangyinghua006.jpg[alt]雌性激素的合成[/alt][/img] 图1-4 胆固醇的主要代谢途径 胆固醇代谢与其他脂质代谢密切相关，是脂蛋白代谢的一个组成部分。血清胆固醇水平高低反映了机体某些脏器的代谢障碍，如血清胆固醇升高的有关疾病有：①糖尿病（LDL）代谢异常等；②甲状腺机能降低（胆固醇转换成胆汁酸盐减少）；③胆汁淤滞症（排泄减少）；④家族性高胆固醇血症（LDL受体缺乏）；⑤肾病综合征（胆固醇合成亢进）。 血清胆固醇降低的有关疾病有：①甲状腺机能亢进症（转变成胆汁酸盐亢进）；②重病肝病（肝产生VLDL和HDL减少）；③吸收不良综合征；④营养失调；⑤无或低β脂蛋白血症（LDL减少）。如图1-4所示。