第八章　淋巴细胞活化过程中信号转导的分子基础

淋巴细胞是免疫系统中重要的免疫活性细胞，其活化过程的信号转导（signal transduction）及其分子基础极为复杂，是目前分子免疫学及免疫生物学中研究的热点。目前对T淋巴细胞活化过程中信号转导及其分子基础的研究较深入，而对B细胞的研究资料还较缺乏。本章着重介绍T淋巴细胞活化过程中信号转导的分子基础。 所谓信号转导是指外部的信号通过细胞膜上的受体蛋白传到细胞内部，并激发出诸如离子通透性、细胞形状或其它细胞功能改变的应答过程。信号转导的最终结果是活化了某些蛋白分子，活化后的蛋白发生构型变化，具有了转录因子的功能，它们作用于靶基因，使一些基因打开或使一些基因关闭，从而引起细胞功能的改变。T淋巴细胞活化是一个涉及多种细胞表面受体以及一系列相关多肽的复杂过程。T细胞受体（TCR）提供了识别和结合配体的结构，而多种相关分子则是作为信号转导途径中的介体（mediators）。抗原或T细胞受体（TCR）复合体相应抗体的刺激，激活了T细胞多种信号传导途径，它们各自发挥级联（cascade）反应，调节最初的活化步聚，并将信号转导进入细胞核内，触发在遗传上预先确定的若干个途径中的某一个或几个途径，并诱导T细胞的增殖和分化，从而发挥其效应功能。 目前认为T细胞的活化途径除经典的磷脂酰肌醇（phosphatidylimositol）代谢途径之外，还包括蛋白酪酸激酶途径以及T细胞活化旁路途径。磷脂酰肌醇代谢途径可在T细胞及其它多种细胞类型中发挥作用，通过磷脂酰4，5-二磷酸肌醇（PIP2）的水解以及1，4，5-三磷酸股醇（IP3）和1，2-二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）第二信使的形成，导致细胞内钙离子的流动，从而活化丝氨酸-苏氨酸特异的蛋白激酶C（proteinkinase C,PKC）(图8-1)。蛋白酪氨酸激酶途径是一种不同于磷脂酰肌醇代谢途径的新的T细胞活化途径，主要是通过蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinedinase,PTK）以及一些调控PTK的酶而活化T细胞的。T细胞活化旁路途径是指由T细胞表面多种分子参与活化信号传递的途径，在小鼠T细胞参与旁路途径活化的表面分子有Ly-6、Thy-1和Qa-2；有人类有CD2、CD5、CD28、CD55、CD59、CD73和VLA-5（CD49e/CD29）等。酪氨酸磷酸化及去磷酸化是T细胞淋巴活化过程中重要的早期事件，并受到多种酶的控制，这些酶通过与T细胞活化过程中的其它分子的密切联系，一起控制淋巴细胞活化过程中的信号转导。 T淋巴细胞活化通常需要克隆型TCR（clonotypic TCR）同抗原提呈细胞（APC）表面主要组织相容性复合体（MHC）分子所提呈抗原多肽相互作用。TCR/CD3复合物中TCR提供特异性结合抗原的结构，CD3分子参与受体的装配及信号传递。目前认为，在TCR/CD3结合抗原后可以导致一个或多个与之相关PTKs的活化，随后发生多种底物酪氨酸磷酸化以及磷酶Cγ1（phospholipase C γ1,PLCγ1)的活化，后者使PIP2水解形成DAG和IP3，这些第二信使可引起细胞内钙离子尝试突然升高，最后导致T细胞的活化增殖。经TCR介导信号传递过程中涉及到许多相关分子，主要包括TCR/CD3复合体、G蛋白、PTKs、蛋白酷氨酸磷酸酯酶（protein tyrosine phosphatase,PTPase）、PLC以及PKC等。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/xibaohefenzimianyixue/xibaohefenzimianyixue079.jpg[alt]磷脂酰肌代谢途径（模式图）[/alt][/img] 图8-1　磷脂酰肌代谢途径（模式图） 注：抗原与TCR结合后可激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C，随后它作用于PIP2，使之产生IP3和DAG。IP3和A23187可使细胞内钙离子浓度升高；DAG和TPA可以激活PKC。 TCR：T cell receptor,T细胞受体 PLC：phospholipase C,磷脂酶C PI：inositol phospholipids,磷脂酰肌醇 PIP2:phosphatidyl inositol P2,磷脂酰肌醇二磷酸 IP3:inositol P3,肌醇三磷酸 PKC：protien kinase C,蛋白激酶C DAG:diacylglycerol,二酰基甘油 A23187:钙离子载体 TPA:12-0-tetradecanoylphordol-13-acetate,乙酸豆寇佛波酯 PI-PIC，磷脂酰肌醇特异性的磷脂酶C