一、HLA与疾病的相关性

[b]（一）相关分析常用参数[/b] 在估计某一基因座位与疾病相关时，有几个常用术语，如相对危险率与归因危险、于此略予介绍。 1.RR相对危险度的计算

	抗　原
	+　-
疾病+-	a　b c　d	a+bc+d
总数	a+c　b+d	a+b+c+d=n

a和b分别代表患有某种疾病已检出和未检出某种抗原的人数；c和d分别代表正常对照（末患该病）检出某种抗原和末检出某种抗原的人数；n为调查总数，表示样本的大小。然后按X公式计算： X[SB]2[/SB]=（│a·d-│b·c│-n/2）[SB]2[/SB]·n/(a+c)·(b+d)·(a+b)·(c+d) 根据所得的X[SB]2[/SB]值然后从X[SB]2[/SB]表中求出P值。若P<0.05则认为是差异显著。 如果抗原与疾病有关，则进一步计算它们关联的程度。通常用相对危险度（relative risk）RR值来表示，RR值越大表示相关程度越大。 RR=α·d/b·c 另一种RR（relative risk）值计算公式是： RR=Fp(1-Fc)/Fc(1-Fp) Fp为病人抗原频率，Fc为该地区正常对照人群中的抗原频率RR值表示某一特定HLA抗原和疾病之间的相关强度，即具有该HLA抗原的个体较缺乏这一抗原的个体易产生这种疾病的可能性。 RR=1时，无区别 RR>4时，相关较为肯定 RR<1时，表明有抵抗基因，是一种保护而不是易感 2.归因危险 另一个公式称归因危险（attributable risk），又叫病因系数（etiologic factor）,表示群体中病人组中有百分之多少归因于HLA： 归因危险=B（R-1）/[B（R-1）+1] B为患者人群的百分率；R为相对危险率。如强直性脊椎炎的归因危险为0.89即患该病人群中有89%是与HLA-B27抗原相关。 [b]（二）HLA-I、Ⅱ类抗原与疾病的相关情况[/b] Lilley（1964）在动物实验中证明小鼠Gross病毒所致白血病的发病与H-2相关（表 6-17），并提出对Gross型白血病易感的基因可能位于H-2I区内。在人类首先证实强直性脊椎炎（ankylosingspondylitis,AS）与B27有强相关性。以后通过群体的流行病学调查和家系调查发现许多内分泌病、类风湿性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤和感染性疾病等与HLA相关。 从1976年6月在巴黎举行HLA系统与疾病的相关性的第一次国际性综合报告会以后，世界各地陆续报道了HLA与疾病的相关性研究，表6-18是关于HLa I类与Ⅱ类基因座位与一些疾病的相关情况。从表中可见，HLA与疾病易感相关的主要位点是DR2、DR3、DR4和B27等。此外，近年来发现某些疾病与DQ、DP等位基因相关，如：IDDM与DQA1[SB]*[/SB]0301/DOB1[SB]*[/SB]0302；发作性睡眠与DQA[SB]*[/SB]0102/DQB1[SB]*[/SB]0602；Hodgkin病与DPB1[SB]*[/SB]0301（欧洲白人）、DPB1[SB]*[/SB]0401（明显降低，黄种人）。 表6-17 不同小鼠品系对Gross病毒致白血病的易感性

品　系	H-2单体型	白血病发生率
C57	b/b	90天时　1%
		300天时　26%
C3H	k/k	90天时　100%
（C3H*C57）F1	b/k	90天时　0%
		300天时　8%
1/2（F1*C3H）	k/k	140天时　90%
1/2（F1*C3H）	b/k	140天时　50%

采用家系调查证明，HLA-B27与某些疾病的相关情况（图6-22）。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/xibaohefenzimianyixue/xibaohefenzimianyixue075.jpg[alt]HLA-B27与某些疾病的相关情况[/alt][/img] Cudworth提出一个青年型糖尿病易感基因和抗性基因连锁不平衡的模型。糖尿病病人HLA某些抗原型之间有连锁不平衡现象，如DR3、D3、B8（或B18）A1，DR4、D4、B15（或B40）A2常同时出现，而DR2、D2、B7、A3（A11）则不见于患者，即所谓抵抗基因。 从70年代开始，我国学者开始进行HLA与胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）以及Graves病相关性的研究，发现IDDM病人组A11和Cw4的表现型频率低，而DR3和DR9表现频率比对照组高。认为DR3、DR4是与白种人、黄种人IDDM易感基因连锁的抗原；DR8、DR9分别为日本人和中国人IDDM患者所特有与IDDM易感基因连锁的基因。Gravas病（毒性弥漫性甲状腺肿）RR值在A2、B8、Cw4和A9分别为2.44、8.33、8.65和0.41。认为B8与国外报告结果相似，可能为不同人种共同特征；A2可为东方人和黑种人共有特征；而Cw4则可能为中国人Graves病所特有的相关抗原。上海地区研究结果显示，类风湿性关节炎中DR4阳性百分率（43.8%）要明显高于同地区对照组（17.3%）。 近年在单座位的分子水平深入研究中真正取得了突破性进展，例如，国内外研究均证实，IDDM的易感性在于DQα链52位精氨酸和DQβ57位非门冬氨酸的共同作用（白人，中国汉人）。此外关于各种疾病HLA各基因的等位基因标记也在陆续报道中。 表6-18 HLA与疾病的关联

疾　病	HLA	相对危险率（RR）
与Ⅱ类抗原相关的疾病
淋巴瘤甲状腺炎	DR5	3.2
类风湿性关节炎	DR4	5.8
疱疹样皮肤病	DR3	56.4
慢性活动性肝炎	DR3	13.9
粥样泻	DR3	10.8
干燥综合征	DR3	9.7
阿狄森氏病	DR3	6.3
胰岛素依赖型糖尿病	DR3	5.0
	DR4	6.8
	DR3/4	14.3
	DR2	0.25
	DR3，DQ8	100.0
甲状腺毒症	DR3	3.7
肺-肾综合征	DR2	13.1
结核样型麻风	DR2	8.1
多发性硬化症	DR2	4.8
嗜睡病	DR2	100.0
与I类HLA-B27抗原相关的疾病
强直性脊柱炎	DR27	103.5
Reiter氏病	DR27	37.0
沙门氏菌感染后的关节炎	DR27	29.7
耶尔森菌感染后的关节炎	DR27	17.6
前葡萄膜炎	DR27	14.6
与I类其他抗原相关的疾病
亚急性甲状腺炎	B35	13,6
寻常型牛皮癣	Cw6	13.3
血色素沉着病	A3	8.2
重症肌无力	88	4.4

HLA与某些疾病相关的机理目前尚不完合明了，可能与以下几种假说有关。 1.分子模拟假说（molecular mimicry hypothesis）某些病原微生物的抗原与HLA抗原分子结构相似，即为共同抗原，可能导致两种后果：（1）机体对这种病原微生物产生交叉免疫耐受，不能产生有效的免疫应答，保护了病原微生物；（2）病原微生物刺激机体产生相应的抗体，损伤了具有共同抗原的组织细胞。如强直性脊椎炎或莱特氏综合征患者细胞表面B27抗原与肺炎杆菌蛋白成分有一段共同的氨基酸序列。与胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）相关的风疹病毒膜蛋白上存在与患者MHc Ⅱ类抗原β链上相同的氨基酸序列。 2.受体学说（receptor hypothesis）　HLA抗原作为某种病毒的受体。如小鼠MHc Ⅱ类抗原是乳酸脱氢酶病毒（lactate dehydrogenasevirus,LDV）的受体。 3.免疫应答基因　Ir基因通过其产物Ia抗原影响巨噬细胞提呈抗原或与其它细胞间相互作用，使机体对某些疾病易感。如IDDM的发生至少需要DR抗原β链57位或DQ抗原β链57位氨基酸之一为非天冬氨酸。 4.连锁不平衡学说　HLA基因与真正疾病的易感基因连锁不平衡。如几乎所有发作性睡眠病患者都是DR2、DQ1，在DNA分型上常是DQA1[SB]*[/SB]0102/DQB1[SB]*[/SB]0602组合。先天性肾上腺肥大症病人，体内缺乏固醇-21羟化酶，常为HLA-B47。贝切特氏病（Behcet's disease）与HLAB51相关，如患者B22则不表现眼部症状。IDDM患者C4AQO，C4B3，BfF1，DR3-D3-B8（或B18）-A1，与DR4-D4-B15（或B40）-A2常同时出现。 5.补体基因缺陷或扩展单倍型连锁不平衡　如全身性红斑狼疮为C4AQO、C4BQO，引起补体C4等缺乏，尤以C4QO与HLA-DR2同时出现时发病率更高。先天性肾上腺肥大症（CAH）：C4QO。慢性活动性肝炎：C4AQO、C4BQO，HAL-A1-B8-DR3-C2C-BfS-C4AQO-C4B1。Graves病：C4B3。精神分裂证；C4BQO。IDDM：HLA-A1-Cw7-D8-C4AQO-C4B1-BfS-DR3,HLA-A30-Cw5-B18-C4A3-C4BQO-BfF1-DR3,HLA-A2-Cw3-B62-C4A3-C4B29-BfS-DR4。 表6-19补体基因或补体基因缺陷和扩展单体型连锁不平衡与疾病的相关性（举例）

疾　病	补体基因（或基因缺陷）和扩展单位体型
C2缺乏症	C2QO，HLA-A25-B18-DR2-CS42
发作性睡眠	德国白种人HLA-B-DR2-CS31
	欧洲人BfS、C4A3、C4B1，常与DR2连锁不平衡
全身性红斑狼疮（SLE）	C4AQO（尤与DR2同时出现），C4BQO
胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）	BfF1，C4QO，C4B3
	HLA-B8-DR3-CS01-GLO2
	HLA-B18-DR3-C（F1）30
	HLA-B15-DR4-CS33
	HAL-B38-DR4-CS21
慢性活动性肝炎	C4AQO，C4BQO
	HLA-A1-B8-DR3-CS01-GL02
麸质过敏性肠病（或乳糜泻，GSEP）	HLA-B8-DR3-CS01
	HLA-B44-DR7-CF31
Graves病	HLA-B8-DR3-CS01
	HLA-B18-DR3-C（F1）30
先天性肾上腺增生综合症（CAH）	HLA-B14-DR1-CS2（1，2）
	HLA-B47-DR7-CF031

[b]（三）HLA-Ⅲ类基因及MHC-EH与疾病的相关情况[/b] HLA-Ⅲ类基因及MHC-EH与疾病相关的报道近年不断增加，但因与人种间的差异交叉混合，有时甚难分析，现选择比较公认的几项作为便证，略于介绍。 C4QO的出现机制及其与疾病的关联近年颇受重视。不少实验证实C4QO的出现只有50%左右是由于C4基因的缺失，其作50%是由于基因不表达（伪基因）与基因转换（gene conversion,如C4A基因表达为C4B产物或反之）。SLE时C4QO频率增加，且在C4RFLR实验中证实，C4基因的缺失频率也增高。还有报告称，白种人C4AQO常与HLA-[A1-B8-DR3]，C4BQO常与HLA-[B18-DR3]呈明显的连锁不平衡。此外C4QO增加的疾病还报告有IDDM、Graves氏病、亚急性硬化性全脑炎等。C2QO与SLE的关联也较明显。至于B[XB]f[/XB]至今未见QO的报道。 关于C4单体型及补体型与疾病的关联材料不多，曾有报导法国人IDDM的易感补体型为BfF-C4A3-C4BO和BfS1-C4A2，中性补体型为BfF1-C4B3和BfF-C4A3-C4BO，保护性补体型为BfS（或F）-C4A3-C4B1。曾有报告称，SLE时CS00较多见，重症肌无力时CS42较多见。 至于HLA-EH与疾病的关联情况报道很多，且各有不同，今选择一些如表6-19供参考。