（二）IL-8

1986年Kownatzki等首先证实了单核细胞可产生一种中性粒细胞趋化因子。嗣后，不同实验室根据这种因子不同的生物学活性有不同的命名，如中性粒细胞激活蛋白-1（neu-trophil-activating protein-1,NAP-1），单核细胞来源的中性粒细胞趋化因子（monocyte-derived neutrophil chemotactic factor,MDNCF)，单核细胞来源的中性粒细胞激活肽（monocyte-derived neutrophil-activating peptide,MDNAP),中性粒细胞激活因子（neu-trophil-ac-tivating factor,NAF),中收粒细胞激活肽（neutrophil-activating peptide,NAP)，T淋巴细胞趋化因子（t lymphocyte chemotactic factor,TCF)和内皮细胞来源的中性粒细胞激活肽（endothelial-derived neutrophil-activating peptide,EDNAP)。1988年基因克隆成功，属于C-X-C亚族（α亚族）成员，目前文献中多采用名称是IL-8（interleukin-8)/NAP-1。 1.IL-8的产生 （1）IL-1、TNF、LPS和PMA均能诱导单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和表皮细胞等合成分泌IL-8。 （2）PHA等丝裂原活的T细胞也可产生IL-8。 （3）人类多种肿瘤细胞均可高表达 IL-8。其中甲状腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤等可组成性产生IL-8，而星状细胞瘤、肝癌、肾细胞癌等则需要IL-1β或TNF-α等刺激下才合成和分泌IL-8。 2.IL-8的分子结构　IL-8分子量8.3kDa，不成熟的IL-8为99个氨基酸，单核细胞产生的成熟IL-8分子主要形式为72个氨基酸，而内皮细胞产生的成熟IL-8分子主要为77个氨基酸。在α亚族中，α与GROα、GROβ、GROγ、ENA-78和NAP-2相对有较高源性。IL-8分子含4个Cys，无N糖基化位上噗，IP8.0～8.5，耐热、耐碱，但对巯基化合物敏感。1988年Matsushima首次获得IL-8cDNA克隆，并在大肠杆菌和中国仓鼠卵母细胞中表达成功。人IL-8基因定位于第4号染色体，基因组有7个外显子和3个内含子。5`端上游有典型的“CAT”和“TATA”盒以及AP-1结合序列和糖皮质反应元件（GRE）等结构。IL-8基因与CXC亚族中PF-4、GROα、γIP-10基因相连锁成熟的IL-8分子的N端，是由蛋白酶水解的不同所致。在体外，凝血酶或血纤维蛋白溶酶可将77氨基酸形式裂解为72氨基酸形式的IL-8，后者较前者的生物学活性要高2～10倍。 3.IL-8受体　IL-8受体有两型：IL-8R A型（或IL-8RⅠ）和IL-8r B型（或IL-8RⅡ），两型受体在氨基酸水平上有77%同源性，最近命名为CDw128。IL-8rA特异性结合IL-8，为高亲和力，受体主要分布于中性粒细胞（每个细胞20000受体，Dd为8*10[SB]-10[/SB]M）、单核细胞、T细胞和黑素瘤细胞。IL-8B除IL-8结合外，还可结合GROβ、GROγ和NAP-2，与IL-8、GROα、GROβ和GROγ结合为高亲和力。与IL-8r B结合的这5种配体分子近N端均具有一个Glu-Leu-Arg(ELR)序列，可能是与IL-8r B结合的一个重要结构。此型受体主要分布于中性粒细胞和髓样细胞前体细胞系，如HL60细胞系。IL-8R属于G蛋白偶联受体，与fMLP受体和C5a受体有29%～34%同源性。IL-8与相应受体结合后可使细胞内Ca[SB]2+[/SB]浓度短暂升高，百日咳杆菌毒素（IAP）可抑制IL-8的这种刺激作用，表明IAP敏感的G蛋白与IL-8受体的信号转导有关。此外，细胞膜磷酸肌醇脂代谢和PKC也与IL-8R的信号转导有关。最近证实人红细胞膜表面Duffy抗原（gpD）可结合包括IL-8在内的多种趋化因子，这种受体还分布在肾脏和大脑，可能具有清除循环中IL-8等趋化因子的功能，在炎症发生过程中具有重要的调节作用。 4.IL-8的生物学活性 （1）趋化和激活中性粒细胞：IL-8的这种效应无明显种属特性。动物腹腔或静脉注射IL-8可引起外周血中性粒细胞数量的增加。IL-8可使中性粒细胞外形改变，促进其脱颗粒，激活中性粒细胞并使其产生呼吸爆发（respiratoryburst)、释放超氧化物（O2-、H2O2）和溶酶体酶。局部注射IL-8可趋化中性粒细胞，并刺激中性粒细胞产生白三烯B4（LTB4）而使皮下血浆渗出，IL-8还能诱导中性粒细胞上调Macl抗原（CD11b/CD18)的表达，促进中性粒细胞粘附到内皮细胞和内皮细胞下的基质蛋白。 （2）趋化嗜碱性粒细胞，并刺激其释放组织胺，可能与速发型超敏反应的发生有关。此外，还可刺激GM-CSF或IL-5预先处理的嗜酸性粒细胞的脱颗粒作用。 （3）趋化T淋巴细胞：可趋化部分静止的CD4+或CD8+T细胞，这种趋化作用需要单核细胞的同时存在。局部注射IL-8可使局部和引流区淋巴结T细胞明显增多。IL-8还可明显趋化IL-2活化和NK细胞。 （4）IL-8是角化细胞的复合促有丝分裂原（co-mitogen)，也是黑素瘤细胞的自分泌生长因子。 5.IL-8与临床　目前关于IL-8与疾病的关系的研究仅仅开始。已发现牛皮癣皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中含有IL-8，IL-8可诱导中性粒细胞产生软骨降解酶，引起关节组织损伤，皮质激素能抑制非特异性炎症可能与抑制IL-8的产生有关。此外，某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和呼吸系统疾病局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎症性结肠炎、肺纤维化或成人呼吸窘迫综合征、支气管肺泡灌洗液、慢性支气管炎、支气管扩张、败血症休克、急性脑膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。IL-8水平升高往往与局部浸润的单核细胞和中性粒细胞数量相平行。 IL-8与 IL-1、TNF-α、G-CSF、GM-CSF或IFN等联合应用有可能治疗中性粒细胞减少症以及HIV所致的免疫缺陷症等。肿瘤局部注射IL-8可趋化中性粒细胞、T细胞和NK细胞，在治疗肿瘤中可能有应用前景。