（二）IFN-γ

1965年Wheelock等首先在PHA刺激的白细胞培养上清中发现具有IFN样抗病毒物质，但在pH2条件下即失去抗病毒的活性。1973年Youngert和Salvin发现来自淋巴细胞培养上清中存在一种IFN，但抗原性不同于以往发现的IFN，遂命名为Ⅱ型IFN，1980年统一命名为IFN-γ。1981年Goeddle等将IFN-γ基因克隆成功。 1.IFN-γ的产生　主要由活化T细胞产生，在小鼠，由Th1亚群产生。当抗原、PHA或ConA刺激后T细胞分泌IFN-γ，通常与IL-2的产生相一致。目前认为巨噬细胞活化因子（MAF）的主要活性存在于IFN-γ中。此外，活化NK细胞也可产生IFN-γ。 2.IFN的分子结构和基因　人和小鼠IFN-γ基因分别定位于12号和10号染色体，在DNA水平上IFN-γ基因与IFN-α/β基因无同源性。人和小鼠IFN-γ在DNA水平上有65%左右同源性，在氨基酸水平的同源性只有40%左右。小鼠成熟IFN-γ分子由133个氨基酸残基组成。人IFN-γ成熟分子由143个氨基酸组成，糖蛋白，以同源双体形式存在，分子量为40kDa，其生物学作用有严格的种属特异性。 3.IFN-γ受体　人IFN-γR基因定位于第6号染色体，小鼠在第10号染色体。IFN-γ受体分布广泛，受体阳性细胞每个细胞约表达100～1000个受体，亲和力kD10-9～5*10-11M。裸肽分子量50kDa，糖基化后90kDa，其N末端与IFNα/β受体有一定的同源性，具有种属特异性。目前认为人IFN-γR可能存在着第二条链。 IFN-γR为穿膜糖蛋白，胞膜外区、穿膜外区、穿膜区和胞浆区分别有228、21和223个氨基酸残基，从胞膜外区结构特征来看，属于细胞因子受体干扰素受体家族，最近命名为CDw119。 IFN-γ配体诱导IFN-γR二聚体化在信号转导中可能起重要作用，并与受人本的磷酸化有关。IFN-γ与受体结合后可活化多种IFN-γ调节的基因。目前已知，IFN-γ刺激后至少有20种蛋白被表达，其中12种是IFN刺激后所特有的。这种表达是由于活化特异的DNA结合蛋白使其从胞浆移位到胞核，如干扰素刺激的基因因子2（interferon-stimulated gene fac-tor 2,ISGF2)和γ-干扰素激活因子（gamma-interferon activation factor,GAF或STAT91）结合到IFN基因启动子中两个称之为γ干扰素活化点（gamma-interferon activation site,GAS)和干扰素刺激的反应元件（interferon-stimulated response element,ISRE)的位置上。IFN-γ可促进HLA-B、HLA-DR、IP-10、P1激酶和2-5A合成酶的全成，其中P1激酶可抑制病毒蛋白的翻译，而2-5A合成酶则可裂解病毒RNA。 4.IFN-γ的生物学活性　IFN-γ生物学作用有较严格的种属特异性，人IFN-γ只作用于人或灵长类动物的细胞。 （1）诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、皮肤成纤维细胞、血管内皮细胞、星状细胞等MHCⅡ类抗原的表达，使其参与抗原提呈和特异性免疫的识别过程。此外，IFN-γ可上调内皮细胞ICAM-1（CD54）表达，促进巨噬细胞FcγR表达，协同诱导TNF并促进巨噬细胞杀伤病原微生物。 （2）促进LPS体外刺激小鼠B细胞分泌和IgG2a，降低IgG1、IgG2b、IgG3和IgE的产生；抑制由IL-4诱导小鼠B细胞增殖，IgG1和IgE产生以及FcεRⅡ表达；促进SAC诱导的人B细胞的增殖。 （3）协同IL-2诱导LAK活性，促进T细胞IL-2R表达。 （4）诱导急性期蛋白合成，诱导髓样细胞分化。