（六）EPO

红细胞生成素（erythropoietin,EPO)是一种刺激红细胞产生的糖蛋白。 1.EPO的产生 （1）肾脏是EPO产生的主要来源，产生EPO细胞为肾小管基底膜外侧的肾小管周围间质细胞（peritubular interstitial cell)，由于这些细胞释放第Ⅷ因子，因此这种EPO产生细胞可能是一种肾小管周围毛细血管的内皮细胞。组织氧利用率下降所引起组织缺氧是诱导EPO产生的主要刺激因素。 （2）肝脏中枯否氏细胞 （3）骨髓中巨噬细胞 2.EPO的分子结构和基因　人和小鼠EPO基因分别定位于第7和第5号染色体。人EPO基因组为单拷贝，5.4kb长，有5个外显子和4个内含子。EPO基因上游有TATA盒，5′UTR处有AP-1、SP-1、NF-IL-6、GRE和NF-κB的结合序列。EPo cDNA编码193个氨基酸，包括27个氨基酸先导序列，成熟EPO分子由166个氨基酸组成，分子量为18kDa，在CHO细胞中表达rEPO为30kDa ，糖占39%，在人尿中的EPO为34kDa糖蛋白。 3.EPO受体　1989年从MEL细胞745表达文库中EPORcDNA克隆成功。人EPOR基因位于19号染色体，裸肽分子量为55kDa，糖基化后为66kDa，由508个氨基酸残基组成，包括24氨基酸残基的先导序列，成熟EPOR为484个氨基酸残基，其中，胞膜外区226，穿膜区22，胞浆区236个氨基酸残基，胞膜外结构属红细胞生成素/细胞因子受体超家族。还可能存在着66kDa与其它膜分子的复合物。EPOR有高亲和力和低亲和力两种，至今对EPOR组成的确切结构和信号转导还不清楚。目前至少已发现3种在自然状态下由于膜受体裂解脱落的可溶性EPO受体（sEPOR)。 4.EPO的生物学作用　EPO特异地作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有作用。EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位（colony-formingunit-erthroid,CFU-E)和红细胞样爆发形成单位（burst-formingunit-erythroid,BFU-E)。CFU-E为迅速分裂的红细胞样前体细胞，对低浓度EPO即有反应；BFU-E则为更不成熟的红细胞样前体细胞，对EPO反应后，其分裂速度较慢。 EPO水平过高见于：（1）原发性红细胞增多症；（2）继发性红细胞增多症，如高原居住者，慢性阻塞性肺疾患，紫绀性心脏病，高亲和力血红蛋白病，吸烟，局限性肾脏缺氧，恶性或良性肾脏肿瘤，肝细胞瘤，肝癌，肾上腺肿瘤等。EPO水平过低主要见于肾功衰竭或晚期肾病引起的贫血，慢性感染、类风湿性关节炎、AIDS、肿瘤引起的贫血，其他原因引起的贫血等。患上述疾病机体可能产生IL-1、TNF-α，这些细胞因子是EPO活性的抑制剂。再生障碍性贫血、缺铁性贫血、地中海性贫血、巨幼细胞性贫血等病人EPO水平反而升高，表明上述贫血症原因并非由EPO缺乏所引起。 EPO主要用于肾功衰竭引起的贫血，还可用于类风湿性关节炎、多分性骨髓瘤、非Hodg-kin氏淋巴瘤、AIDS、化疗等原因引起的贫血。1989年美国FDA批准Amgen公司首先将rEPO投放市场。