（三）CD4

CD4和CD8分子分别与MHCⅡ类和Ⅰ类抗原结合，不仅可增强T淋巴细胞与APC或靶细胞结合的程度，而且与刺激信号的传递有关。CD4阳性细胞是MHCⅡ类抗原限制的细胞群，CD8阳性细胞是MHCⅠ类抗原限制的细胞群。有关CD4和CD8抗原在胸腺细胞分化过程中的变化以及CD4、CD8T细胞亚群见第七章“淋巴细胞群及其亚群”。 1.CD4分子的结构　为细胞膜表面单链糖蛋白，人CD4分子由458个氨基酸残基组成，包括信号肽23氨基酸残基，胞膜外区374个氨基酸残基，含2个糖基化点，穿膜区21氨基酸残基，胞浆内区含有40氨基酸残基。胞膜外区具有4个IgV样结构域，属免疫球蛋白超家族成员。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/xibaohefenzimianyixue/xibaohefenzimianyixue005.jpg[alt]CD4分子结构模式图[/alt][/img] 图1-5 CD4分子结构模式图 第一个V样区与Igκ链的V区有很高同源性，有3个互补决定区（complementarity-determining region, CDR)。其余3个V样区功能区与Poly IgR的同源性最接近，其中第2和4个V样区中两个半胱氨酸的距离分别为28和42个氨基酸残基，第3个V样区无二硫键。CD4跨膜区与MHCⅡ类分子β链的跨膜区高度同源。编码人CD4基因位于第2号染色体，小鼠第6号染色体，小鼠CD4分子的分子量为55kDa，由457个氨基酸残基组成，信号肽有22个氨基酸残基，N端功能区110个，胞膜外还有一个长序列（long sequence)的区域，含262氨基酸残基，有4个糖基化点，穿膜区25氨基酸残基，胞浆内区含38个氨基酸残基。人和小鼠CD4分子约有55%序列相同，尤以胞浆内区为显。在胞浆部位有3个丝氨酸残基，可能作为PKC磷酸化的底物。CD4胞浆部分功能区高度的保守性表明这一区域的功能是重要的。 2.CD4分子的分布　分布于部分T淋巴细胞和胸腺细胞表面，也发现于某些B淋巴细胞、EBV转化和B细胞、单核吞噬细胞和脑细胞。在人类，OKT4和Leu3McAb可检测CD4抗原。小鼠L3T4是人OKT4的类同物。 3.CD4分子的功能　在成熟的胸腺细胞、外周血和周围淋巴器官中，CD4阳性细胞一般为辅助性T淋巴细胞诱导细胞/抑制性T淋巴细胞诱导细胞（helper inducer/suppressor inducer)。 (1)作为细胞与细胞之间的粘附分子：CD4第1、2功能区与MHCⅡ类分子的非多态部分结合以稳定MHCⅡ类分子限制的T细胞与带有MHCⅡ类分子与抗原复合物的APC细胞相互作用。抗CD4McAb可封闭T细胞的辅助活性。 （2）转导信号：CD4分子胞浆区与蛋白酪氨酸激酶p56[SB]lck[/SB]相联，对T细胞信号的转导起重要作用（详见第八章）。 CD4分子胞膜外第1个结构区域是HIV外壳蛋白gp120的识别部位，其中CDR2与gp120结合的亲合力最高，CDR3可能与HIV感染靶细胞膜融合有关。可溶性 gp120结合到CD4的反应可被下列试剂所阻断：（1）针对CD4V1区中CDR2、CDR3的McAb；（2）CDR2、CDR3肽段；（3）可溶性CD4 V1肽段；（4）抗gp120抗体。HIV感染机体可引起选择性CD4+细胞的数量减少和功能降低，主要通过以下不同的机理：（1）HIVgp120与T细胞表面CD4分子结合后通过病毒芽生破坏细胞膜，在感染细胞浆内产生大量非整合的病毒RNA直接损伤细胞膜、干扰细胞代谢，影响CD4分子在细胞膜上的表达以及形成短命的合胞体；（2）阻断CD4+T细胞与Mψ细胞表面MHCⅡ类抗原的结合，影响Th细胞对抗原的识别过程；（3）产生抗体损伤CD4细胞，机体产生抗gp120或其他HIV成份的抗体，通过激活补体或ADCC效应损伤CD4阳性细胞；（4）特异性CTL也可通过识别CD4细胞表面的gp120分子而杀伤CD4阳性细胞。最近发现，CD26可能是HIV的另一类受体。 应用基因工程生产的重组可溶性CD4（rsCD4）治疗ARC（AIDsrelated complexes)、艾滋病正在进行Ⅱ期临床试验；抗CD4McAb（Leu3a)也已开始治疗HIV感染的I期临床试验。此外，应用CD4-IgG、CD4-PE（绿脓杆菌外毒素）、CD4-RA（蓖麻毒毒A）等杂交分子杀伤HIV感染的T细胞，作为抗爱滋病的新药也已进入临床验证。1991年美国风湿病学年会上报道了用抗CD4McAb治疗类风湿性关节炎（RA），经治疗后临床症状明显改善，PBMC中CD4阳性细胞的比例和CD4抗原密度明显下降，血清可溶性CD4（sCD4）水平明显升高，血沉、CRP、RF、和总免疫球蛋白水平明显降低。抗CD4嵌合抗体（Centocor公司）治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症也已进入Ⅱ期临床验证。抗CD4McAb（Ortho Biotech公司）预防器官移植排斥反应已开始临床验证。