四、影响血管紧张素Ⅱ形成的抗高血压药——血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在血压调节及高血压发病中都有重要影响。 近几年来合成了一系列血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI),如卡托普利(captopril),依那普利(enalapril),雷米普利(ramipril),赖诺普利(lysinopril)及培哚普利(perindopril)等。它们能有效地降低血压,对心功能不全及缺血性心脏病等也有良效。 现代分子生物学研究证明,在心血管、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张素原的mRNA,局部有相关基因表达,故提出在组织中存在独立的RAAS(系由局部合成),该系统以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能,甚至结构起调节作用。血管中局部产生的血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)可增加血管的收缩性能,并促进去甲肾上腺素的释放,而导致血管收缩,血压上升,实验见ATⅡ能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖,增加蛋白质合成及细胞体积。 ATⅡ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血管壁中层增厚等。 【药理作用及作用机制】ACEI能使血管舒张,血压下降,其作用机制如下: 1.抑制循环中RAAS ACEI主要通过抑制ATⅡ的形成而起作用,对血管、肾有直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素,也是用药初期外周血管阻力降低的原因。 2.抑制局部组织中RAAS 组织RAAS对心血管系统的稳定有重要作用,组织中的血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)与药物的结合较持久,因此对酶的抑制时间更长,进而降低去甲肾上腺素释放,降低交感神经对心血管系统的作用,有助于降压和改善心功能。此与药物的长期降压疗效有关,药物与ACE的结合方式见图26-1,以卡托普利为例,卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合,一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位(精氨酸)呈离子键结合;二是肽链的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合;三是巯基与酶的Zn[SB]2+[/SB]结合,终使酶失去活性。 3.减少缓激肽的降解 当ACE(即激肽酶Ⅱ)受到药物抑制时,组织内缓激肽(bradykinin,BK)降解减少,局部血管BK浓度增高。BK是血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激活剂,它作用于内皮的β[XB]2[/XB]-受体而引起EDHF(血管内皮超极化因子)及NO的释放,因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。此外,BK可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸(AA),促进前列腺素的合成而增加扩血管效应,见图26-2。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue139.jpg[alt]卡托普利与酶的活性部位结合图[/alt][/img] 图26-1 卡托普利与酶的活性部位结合图 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue139.jpg[alt]ACEI对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的影响[/alt][/img] 图26-2 ACEI对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的影响 ACEI与其他降压药相比,具有以下特点: 1.适用于各型高血压,在降压的同时,不伴有反射性心率加快,可能是取消了ATⅡ对交感神经传递的易化作用所致。 2.长期应用,不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍,可降低糖尿病、肾病和其他肾实质性损害患者肾小球损伤的可能性,如卡托普利既能有效降压,又能增加机体对胰岛素的敏感性。 3.可防止的和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大,可发挥直接及间接的心脏保护作用。 4.能改善高血压患者的生活质量,降低死亡率。 【体内过程】见表26-1 表26-1
参数卡托普利依那普利
前体药
活性代谢产物/依那普利拉
生物利用度(%)7040
血浆蛋白结合率(%)3050
t[XB]1/2[/XB](h)230
维持时间(h)3~412~24
消除途径
12.5-50mg10-40
剂量2~3次/日1~2次/日
【临床应用】治疗原发性及肾性高血压能使血压降低15%~25%,对中、重度高血压合用利尿药、可加强降压效、降低不良反应。 【不良反应】虽不良反应发生率较低,但也不是绝对安全的,主要不良反应有低血压(2%),见于开始剂量过大时,应小量开始试用。高血钾、血管神经性水肿。肾功能受损,对肾血管狭窄者更甚。咳嗽,为刺激性干咳,可能与肺血管床内的激肽及前列腺素等物质的聚积有关。久用可致血锌降低而引起皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发等。补充Zn[SB]2+[/SB]可望克服。 【药物相互作用】合用利尿药可增强降压效,并减少Zn[SB]2+[/SB]的排泄;吲哚美辛可减弱卡托普利的降压效,此与吲哚美辛抑制前列腺素的合成有关;与地高辛合用,可增高地高辛的血浆浓度等。