第十四章　镇静催眠药

能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物称镇静药（sedatives）。能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药（hypnotics）。但同一药物，在较小剂量时起镇静作用，在较大剂量时则起催眠作用。可见， ■［此处缺少一些内容］■ 的衍生物。临床常用的有20余种。虽然它们结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。本节只讨论主要用于镇静催眠的衍生物，包括地西泮（diazepam，安定）、氟西泮（flurazepam,氟安定）、氯氮[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue019.jpg[alt][/alt][/img]（chlordiazepoxide）、奥沙西泮（oxazepam）和三唑仑（triazolam）。 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue081.jpg[alt][/alt][/img] 表14-1 苯二氮[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue019.jpg[alt][/alt][/img]类的结构、半衰期和剂量比较表 [img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue082.jpg[alt][/alt][/img] *包括活性代谢产物的半衰期；氯氮 R[XB]4[/XB]为→O，其他药R[XB]4[/XB]无取代 【药理作用和临床应用】 1．抗焦虑作用 苯二氮[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue019.jpg[alt][/alt][/img]类小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用，显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。这可能是选择性作用于边缘系统的结果。主要用于焦虑症。对持续性焦虑状态则宜选用长效类药物。对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类药物。临床常用地西泮和氯氮 ■［此处缺少一些内容］■类药物都有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效为较好（详第十五章）。 4．中枢性肌肉松弛作用动物实验证明，本类药物对去大脑僵直有明显肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直也有缓解作用。但有报道认为其疗效并不比其他中枢抑制药为佳。 【作用机制】放射配体结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue019.jpg[alt][/alt][/img]受体。其分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABA[XB]A[/XB]受体的分布基本一致。电生理实验证明，苯二氮[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue019.jpg[alt][/alt][/img]类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；还有增强GABA与GABA[XB]A[/XB]受体相结合的作用。GABA[XB]A[/XB]受体是氯离子通道的门控受体，由两个α和两个β亚单位（α[XB]2[/XB]β[XB]2[/XB]）构成Cl[SB]-[/SB]通道（图14-1）。β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，Cl[SB]-[/SB]通道开放，Cl[SB]-[/SB]内流，使? ■［此处缺少一些内容］■口服吸收较慢，肌肉给药吸收也缓慢，且不规则。欲快速显效时，应静脉注射。 苯二氮[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue019.jpg[alt][/alt][/img]类血浆蛋白结合率较高。其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99%。由于脂溶性很高，使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。脑脊液中浓度约与血清游离药物浓度相等。随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中。其分布容积很大，老年患者更大。 此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多数药物的代谢产物（尤其是其N-去甲基代谢物—去甲地西泮）具有与母体药物相似的活性，而其半衰期则比母体药物更长。例如氟西泮的血浆t[XB]1/2[/XB]仅2～3小时，而其主要活性代谢产物N-去烷基烷氟西泮的t[XB]1/2[/XB]却在50小时以上。连续应用长效类药物时，应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。苯二氮[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue019.jpg[alt][/alt][/img]类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出。结构中含羟基者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活，这一途径较少受其他因素影响。结构上7位上有硝基者（如硝西泮）在生物化转化时，硝基还原为氨基，进一步乙酰化为乙酰氨基，这两种代谢物均无生物活性，且此代谢途径也较少受其他因素影响。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制，使t[XB]1/2[/XB]延长。图14-2示苯二氮[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue019.jpg[alt][/alt][/img]类几种药物的生物转化过程。[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue083.jpg[alt][/alt][/img]图14-1GABA[XB]A[/XB]受体在细胞膜上的模式图 ▲加糖基的位点；cAMP依赖性磷酸化部位； 细胞外亲水序列中两个C构成β-结构环（自BornardE.A.et al.Trends in pharmacol Sci 1987；10:502） 【不良反应】治疗量连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等反应，长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调。过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全范围大，发生严重后果者少。静脉注射对心血管有抑制作用，治疗量口服则无此作用。同时应用其他中枢抑制药、吗啡和乙醇等可显著增强毒性。因可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用。本类药物虽无明显药酶诱导作用，但长期用药仍可产生一定耐受性，需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾，停药时出现反跳和戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤等）。与巴比妥类相比，本类药物的戒断症状发生较迟、较轻。[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue084.jpg[alt][/alt][/img]图14-2苯二氮[img]https://baike.zhuayao.net/Uploads/zyzy/lilunshuji/yaolixue/yaolixue019.jpg[alt][/alt][/img]类的代谢（[SB]* [/SB]=活性代谢物）